항생제의 위기라는 말이 있다. 새로운 항생제가 시장에 출시되는 속도보다 박테리아가 기존 항생제에 내성을 획득하는 속도가 더 빠르다는 의미다. 영국 정부의 최근 보고서에 의하면, 긴급하게 대처하지 않을 경우 2050년에는 항생제 내성균 감염이 암보다 더 많은 사망자를 발생시킬 것이라고 한다.
현재 미국에서만 매년 200만 명이 항생제 내성균에 감염되며, 그중 2만3000여 명이 목숨을 잃는다. 세계보건기구(WHO)는 이 같은 항생제 내성 문제를 해결하려면 기존 항생제의 변형 대신 혁신적인 신약을 개발해야 한다고 강조했다. 그런데 최근 항생제의 혁신에 도움이 될 수 있는 연구결과들이 잇달아 발표되고 있어 주목을 끈다.
모든 세균은 세포의 내부 작용을 둘러싸서 보호하는 세포벽을 가지고 있다. 그런데 식중독을 일으킬 수 있는 대장균을 비롯해 많은 세균들은 세포벽 외에 그 주위를 둘러싸는 또 다른 막을 지닌다. 이 외막은 그람 염색(Gram stain)이라는 방법으로 염색할 때 반응하는지의 여부에 따라 세균을 분류하는 방법으로도 이용되어 왔다.
즉, 외막을 가지고 있으며 그람 염색에 반응하지 않는 세균은 그람 음성균이라 하고, 외막 없이 세포벽을 가지고 그람 염색 기법에 반응하는 세균은 그람 양성균으로 분류된다. 외막을 가진 그람 음성균은 항생제에 내성을 가지는 경향이 더 강하다.
그런데 최근 미국 스탠포드대학 등의 공동 연구진은 대장균의 튼튼한 세포벽을 둘러싼 얇은 외막이 이전에 생각했던 것보다 훨씬 중요하다는 사실을 밝혀냈다. 대장균의 세포벽을 제거하고 외막만 남기자, 놀랍게도 세균이 길쭉한 오이 모양에서 물방울 형태로 된다는 사실을 발견했다.

갑옷 역할 하는 세균 외막에 대한 무력화

세포벽이 제거된 물방울 모양의 대장균은 대부분 살아남아서 새로운 오이 모양의 대장균을 복제시켰다. 외막이 의외로 중요한 구조적 보호 역할을 한다는 의미였다. 연구진은 후속 연구에서 외막이 대장균의 오이 모양을 거의 완전하게 유지할 수 있다는 사실을 알아냈다.
압력을 지속적으로 높이거나 낮추어 본 결과, 대장균 세포는 영향을 거의 받지 않았다. 그러나 외막을 약화시키자 세균은 빠른 속도로 사멸했다. 즉, 강한 외막의 존재가 생존과 죽음의 차이를 만든 것이다. 외막이 세포벽보다 실제로 더 강한 갑옷의 역할을 한다는 의미이기도 하다.
바로 여기에 새로운 개념의 항생제 개발의 힌트가 숨어 있다. 연구진은 외막을 그처럼 강하게 만드는 몇 가지 구성 성분을 확인했다. 그리고 외막을 불안정하게 만드는 약물을 만들 경우 대장균 같은 감염성 세균들을 파괴시킬 수 있다. 이 연구결과는 대장균처럼 외막을 가지는, 전체 세균의 거의 절반을 위한 새로운 종류의 항생제 요법을 탄생시키는 데 도움이 될 것으로 보인다.
항생제 내성의 또 다른 주요 원인으로 알려진 것 중의 하나가 유출 펌프다. 세균은 유입된 항생제를 이 유출 펌프를 통해 다시 세균 밖으로 유출시킨다. 즉, 유출 펌프가 과발현되면 세균은 항생제에 내성을 나타내게 되는 것이다.
일부 항생제는 박테리아 세포를 감싸고 있는 보호 장벽을 통과할 수 있지만, 많은 박테리아들은 항생제를 세포 밖으로 유출할 수 있는 펌프가 있어서 약물의 효과를 무력화시키는 경우가 있다.
지난해 미국 테네시대학 등의 공동 연구진은 세균의 유출 펌프를 파괴시킬 수 있는 새로운 형태의 화학물질을 네 가지 찾아냈다. 유출 펌프의 단백질 조합체를 엉망으로 만들 수 있는 방법을 제시한 것인데, 연구진은 이를 통해 항박테리아 활성을 보이는 새로운 형태의 분자를 발견할 수 있었다고 보고했다.

항생제 내성의 또 다른 힌트, 유출 펌프

연구진이 약물 내성균에 대한 항생 효과를 높이는 분자를 찾을 수 있었던 건 슈퍼 컴퓨터 덕분으로 알려져 더욱 화제가 됐다. 즉, 연구진들은 슈퍼 컴퓨터를 이용한 모의 실험과 그 결과를 바탕으로 유출펌프 단백질의 화합을 가장 효과적으로 막을 수 있는 화학물질을 찾아낸 것이다.
연구진은 분자와 단백질의 조합 정보를 이용해 가상의 단백질 활성 부위를 만들고, 그 부위에 결합할 수 있는 수천 종의 약물을 도킹한 끝에 이들의 결합 에너지를 계산해서 결과를 얻었다. 이 연구는 병원성 대장균에서 발견된 유출 펌프에 초점을 맞추었지만, 다른 그람 음성균에도 적용할 수 있을 것으로 보인다.
그런데 최근 미국 캔자스대학 연구진이 주도한 새로운 연구에 의하면, 유출 펌프 단백질들은 이전에 생각했던 것처럼 공통의 조상에서 갈라져 나온 것이 아니라 독립적으로 진화했을 수도 있다는 사실이 밝혀졌다.
항생제 내성은 대부분 진화에 의해 생성된다. 즉, 단백질이 기능을 발달시켜 세균이 살아남아 진화적으로 성공하는 것이다. 그런데 연구진이 세균 표면에 있는 베타 배럴이라 불리는 단백질을 유출 펌프의 베타 배럴과 비교한 결과, 항생제 내성과 연관된 유출 펌프의 베타 배럴은 대부분의 다른 배타 배럴과는 서열상의 연관성이 없고 다른 구조를 가진다는 사실이 밝혀졌다.
이는 유출 펌프 베타 배럴과 다른 베타 배럴이 공통 조상으로 갈라져 나와 진화하는 대신 수렴 진화를 통해 자연의 압력으로 두 종류가 각각 진화했을 수도 있다는 의미다. 그람 음성균의 각 종에는 약 100가지의 다른 외막 단백질이 있다.
따라서 캔자스대학 연구진의 이번 발견은 대장균, 살모넬라균, 이질균, 뇌척수막염균 등의 항생제 내성에 대한 새로운 치료법을 연구하는 데 중요한 이정표가 될 수 있다는 점에서 관심을 모으고 있다.