정밀 화합물의 합성에 효소 촉매를 이용하는 경우는 효소 특유의 반응 특이성과 제조 공정의 환경 친화적 반응 조건 때문에 최근 들어 더욱 각광을 받고 있다. 이러한 효소 중에서도 가수분해 효소인 lipase는 조효소의 도움 없이도 단독으로 반응을 진행시키고 효소의 제조 공정이 단순하여 타 효소에 비하여 싼 가격으로 제조되는 장점을 갖고 있다. lipase는 기질에 대한 위치 ...
정밀 화합물의 합성에 효소 촉매를 이용하는 경우는 효소 특유의 반응 특이성과 제조 공정의 환경 친화적 반응 조건 때문에 최근 들어 더욱 각광을 받고 있다. 이러한 효소 중에서도 가수분해 효소인 lipase는 조효소의 도움 없이도 단독으로 반응을 진행시키고 효소의 제조 공정이 단순하여 타 효소에 비하여 싼 가격으로 제조되는 장점을 갖고 있다. lipase는 기질에 대한 위치 선택성(regioselectivity) 및 거울상 선택성(enantioselectivity)이 높기 때문에 이를 이용한 단일 이성질체의 선택적 합성에 높은 관심이 집중되고 있다. 특히 의약품의 단일 이성질체 제조는 최근 FDA에서 권고하고 있는 신약 등록 규제안에서도 보여지듯이 그 중요성이 대두되고 있다. 이에 본 연구에서는 생물학적 활성을 가지는 비대칭 화합물들을 생물 촉매인 lipase를 이용한 분할을 통해 이들 비대칭 화합물들을 광학적으로 순수한 단일 이성질체로 합성하는 방법을 연구하였다. 아졸계 항진균제인 화합물 A(itraconazole)를 합성 과정 중의 중간체인 라세미체인 alcohol 5와 그의 유도체인 acid 15를 효소를 이용해 분할하였다. Pseudomonas cepacia lipase와 Candida antarctica lipase B가 이들 기질에 대해 높은 선택성을 나타내었고, 특히 Candida antarctica lipase B를 사용한 에스터화 반응 시 methanol을 상대 alcohol로, 유기 용매로는 1,2-dichloromethane을 사용하였을 경우 반응속도와 반응 선택성에서 분할의 효율이 매우 높았고 또한 원하는 (2R,4R)-이성질체를 얻을 수 있었다. 소염진통제인 화합물 B(ketorolac)는 효소 반응을 위한 유효 기질로 합성 과정중의 중간체보다는 최종 화합물이 적합하다고 여겨져 이를 문헌의 방법으로 합성하였다. 마찬가지로 효소를 이용한 가수분해 반응과 에스터화 반응을 수행한 결과유기 용매상에서 Candida antarctica lipase B를 이용한 다양한 alcohol과의 에스터화 반응시 원하는 단일 이성질체 즉, (S)-이성질체를 얻을 수 있었다. 다양한 alcohol 중 1-octanol을 사용하였을 경우가 분할 효과가 가장 좋았고 용매 효과를 측정한 결과 1-octanol을 상대 alcohol로, 유기 용매로는 dichloromethane과 1,2-dichloroethane을 사용할 경우 각각의 이성질체가 99%이상의 순도로 분할되었다. 또한 온도를 50-60oC로 올려 반응시간의 단축 뿐 아니라 더욱 순수한 (S)-이성질체를 얻을 수 있었다.
정밀 화합물의 합성에 효소 촉매를 이용하는 경우는 효소 특유의 반응 특이성과 제조 공정의 환경 친화적 반응 조건 때문에 최근 들어 더욱 각광을 받고 있다. 이러한 효소 중에서도 가수분해 효소인 lipase는 조효소의 도움 없이도 단독으로 반응을 진행시키고 효소의 제조 공정이 단순하여 타 효소에 비하여 싼 가격으로 제조되는 장점을 갖고 있다. lipase는 기질에 대한 위치 선택성(regioselectivity) 및 거울상 선택성(enantioselectivity)이 높기 때문에 이를 이용한 단일 이성질체의 선택적 합성에 높은 관심이 집중되고 있다. 특히 의약품의 단일 이성질체 제조는 최근 FDA에서 권고하고 있는 신약 등록 규제안에서도 보여지듯이 그 중요성이 대두되고 있다. 이에 본 연구에서는 생물학적 활성을 가지는 비대칭 화합물들을 생물 촉매인 lipase를 이용한 분할을 통해 이들 비대칭 화합물들을 광학적으로 순수한 단일 이성질체로 합성하는 방법을 연구하였다. 아졸계 항진균제인 화합물 A(itraconazole)를 합성 과정 중의 중간체인 라세미체인 alcohol 5와 그의 유도체인 acid 15를 효소를 이용해 분할하였다. Pseudomonas cepacia lipase와 Candida antarctica lipase B가 이들 기질에 대해 높은 선택성을 나타내었고, 특히 Candida antarctica lipase B를 사용한 에스터화 반응 시 methanol을 상대 alcohol로, 유기 용매로는 1,2-dichloromethane을 사용하였을 경우 반응속도와 반응 선택성에서 분할의 효율이 매우 높았고 또한 원하는 (2R,4R)-이성질체를 얻을 수 있었다. 소염진통제인 화합물 B(ketorolac)는 효소 반응을 위한 유효 기질로 합성 과정중의 중간체보다는 최종 화합물이 적합하다고 여겨져 이를 문헌의 방법으로 합성하였다. 마찬가지로 효소를 이용한 가수분해 반응과 에스터화 반응을 수행한 결과유기 용매상에서 Candida antarctica lipase B를 이용한 다양한 alcohol과의 에스터화 반응시 원하는 단일 이성질체 즉, (S)-이성질체를 얻을 수 있었다. 다양한 alcohol 중 1-octanol을 사용하였을 경우가 분할 효과가 가장 좋았고 용매 효과를 측정한 결과 1-octanol을 상대 alcohol로, 유기 용매로는 dichloromethane과 1,2-dichloroethane을 사용할 경우 각각의 이성질체가 99%이상의 순도로 분할되었다. 또한 온도를 50-60oC로 올려 반응시간의 단축 뿐 아니라 더욱 순수한 (S)-이성질체를 얻을 수 있었다.
Enzymes are used as biocatalysts for the kinetic resolution of racemates in the production of chiral building blocks for pharmaceuticals and fine chemicals. Especially lipases are used in organic synthesis because of their high stability in organic media and their ability to accept a great variety o...
Enzymes are used as biocatalysts for the kinetic resolution of racemates in the production of chiral building blocks for pharmaceuticals and fine chemicals. Especially lipases are used in organic synthesis because of their high stability in organic media and their ability to accept a great variety of substrates. Furthermore they are relatively cheap and environmentally acceptable. In this research, the single enantiomer of the biologically active chiral compounds was produced by the kinetic resolution of racemates using biocatalysts such as lipases. The dioxolane alcohol 5 and acid 15 as intermediate of itraconazole were kinetically resolved into each enantiomer by lipase catalyzed reaction using Pseudomonas cepacia lipase (PCL) and Candida antarctica lipase B (CALB). In the interesterification using Candida antarctica lipase B, various alcohols were tested to resolve the acid 15 and with methanol, the desired acid (2R, 4R)-enantiomer was obtained in >96% ee as the best result. To increase reactivity and enantioselectivity, the experimental conditions were adjusted by varying temperature, organic solvents, alcohols, and reaction time. After recrystallization of the resolved acid 15, its purity increased over 98% ee. The resolved acid 15 was reduced to the corresponding alcohol 5 quantitatively using borane-methylsulfied complex reagent. Ketorolac 2 was resolved into each enantiomer by interesterification using Candida antarctica lipase B (CALB). The acid 2 reacted with various alcohols and reacting with 1-octanol, the ester and acid were resolved up to >99% ee as the best result. To increase reactivity and enantioselectivity, the experimental conditions were adjusted by varying temperature, organic solvents, alcohols, and reaction time.
Enzymes are used as biocatalysts for the kinetic resolution of racemates in the production of chiral building blocks for pharmaceuticals and fine chemicals. Especially lipases are used in organic synthesis because of their high stability in organic media and their ability to accept a great variety of substrates. Furthermore they are relatively cheap and environmentally acceptable. In this research, the single enantiomer of the biologically active chiral compounds was produced by the kinetic resolution of racemates using biocatalysts such as lipases. The dioxolane alcohol 5 and acid 15 as intermediate of itraconazole were kinetically resolved into each enantiomer by lipase catalyzed reaction using Pseudomonas cepacia lipase (PCL) and Candida antarctica lipase B (CALB). In the interesterification using Candida antarctica lipase B, various alcohols were tested to resolve the acid 15 and with methanol, the desired acid (2R, 4R)-enantiomer was obtained in >96% ee as the best result. To increase reactivity and enantioselectivity, the experimental conditions were adjusted by varying temperature, organic solvents, alcohols, and reaction time. After recrystallization of the resolved acid 15, its purity increased over 98% ee. The resolved acid 15 was reduced to the corresponding alcohol 5 quantitatively using borane-methylsulfied complex reagent. Ketorolac 2 was resolved into each enantiomer by interesterification using Candida antarctica lipase B (CALB). The acid 2 reacted with various alcohols and reacting with 1-octanol, the ester and acid were resolved up to >99% ee as the best result. To increase reactivity and enantioselectivity, the experimental conditions were adjusted by varying temperature, organic solvents, alcohols, and reaction time.
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.