록소프로펜은 비스테로이드성 소염·진통 약물로 경구투여되는 약물이나 장기투여시 위장장해가 있고 반감기가 짧아 1일 3회 투여되는 불편함이 있다. 그러나 피부적용을 위한 연구나 경피약물송달시스템의 설계 등에 관한 검토는 아직 보고된 바 없다. 따라서 이 연구에서는 록소프로펜이 경피약물 송달시스템을 개발하고자 록소프로펜의 용해성 및 분배계수를 측정하고, 용액상태에서 피부투과에 미치는 수종 용제 및 촉진제류의 영향을 검토하고 이를 바탕으로 약물을 함유한 감압 접착성 매트릭스형 ...
록소프로펜은 비스테로이드성 소염·진통 약물로 경구투여되는 약물이나 장기투여시 위장장해가 있고 반감기가 짧아 1일 3회 투여되는 불편함이 있다. 그러나 피부적용을 위한 연구나 경피약물송달시스템의 설계 등에 관한 검토는 아직 보고된 바 없다. 따라서 이 연구에서는 록소프로펜이 경피약물 송달시스템을 개발하고자 록소프로펜의 용해성 및 분배계수를 측정하고, 용액상태에서 피부투과에 미치는 수종 용제 및 촉진제류의 영향을 검토하고 이를 바탕으로 약물을 함유한 감압 접착성 매트릭스형 플라스터를 제조한 후 이로부터의 약물 방출, 피부투과에 미치는 여러 인자와 제제학적 및 생물약제학적 특성을 평가하였다. 그 결과를 요약하면 다음과 같다. 록소프로펜은 물에세는 녹기 어려웠으며 검토한 8종의 비수성 용제에서의 용해성은 ethanol > TC > PEG 400 > PG > LG > Captex^？ 200 > Captex^？ 300 > IPM의 순이었다. 용해력 낮은 IPM이나 LG의 경우 TC의 첨가 비율을 증가시킴으로써 록소프로펜의 용해성을 현저히 상승시킬 수 있었다. 록소프로펜의 옥탄올-물 간의 분배계수는 15.5이었으며, 세포간극로로 피부를 투과할 것으로 기대되었다. 록소프로펜에 대한 수종 용제의 기니아피그 배부위 피부 투과 촉진효과는 IPM >> LG > Captex^？ 300 > Captex^？ 200 >> ethanol > PG > TC > PEG 400의 순으로 IPM의 투과촉진효과가 가장 컸으며 포화농도 IPM에 의한 록소프로펜의 투과 flux는 89.9μg/㎠/hr에 달하였다. IPM중 록소프로펜의 용해도를 향상시킨 공용제에서는 IPM-TC계가 LG-TC계보다 투과촉진 효과가 높았으며, 가용화제인 TC의 첨가비율 40%까지는 투과력의 현저한 감소는 없었으나 60% 이상에서는 투과촉진효과를 감소시켰다. 투과촉진제의 효과를 IPM-TC(6:4v/v) 공용제에 라우릴알코올, 올레일알코올, 카프린산, 카프릴산, 리놀레인산, 올레인산, 라우로일사르코신을 각각 3% 농도로 첨가하여 피부투과성을 비교한 결과 리놀레인산만 약간의 촉진효과가 보였을 뿐 다른 촉진제들은 영향이 없거나 다소 감소시키는 경향을 보였다. 점착 매트릭스로서는 Duro-Tak^？ 87-2196이 적합하고 용제로서는 IPM-TC(6:4v/v)의 공용제가 적합하였으며 이로부터 약물방출은 신속하며 지속적이었고 용량 의존적이었다. IPM-TC(6:4v/v)의 공용제에서 loading dose를 포화농도인 180mg/ml까지 증량시킬 수 있었다. 점착 매트릭스에 적용된 용제로는 IPM중 TC의 비율이 0∼40% 범위에서 방출과 투과에 별다른 변화가 없었으나 TC가 60%로 증가되었을 때는 방출과 피부투과를 감소시켰다. 점착 매트릭스로부터 기니아피그 피부투과는 매트릭스중 약물농도에 비례하여 증가하였으며 30 및 90mg/70㎠의 용량에서는 투과 flux가 각각 14.2 및 35.6μg/㎠/hr에 달하였다. 록소프로펜 플라스터는 두께와 중량이 균일하였으며 양호한 접착력을 가졌고, 경시적인 침전형성이나 결정성장 및 방출변동이 인정되지 않았다. 록소프로펜 플라스터는 토끼의 피부를 신속히 투과하여 혈중농도가 24시간 지속되었다. 록소프로펜 30, 60 및 90mg 용량에서 최고혈중농도는 392∼417ng/ml로 용량에 따른 차이는 별로 없었으나 AUC_(0-24hr)는 각각 4118±59, 6951±230 및 7448±1315ng·hr/ml이었다. 록소프로펜 플라스터는 카라기난 유발 흰쥐 족부종 시험에서 2∼6mg/rat의 용량에서 용량 의존적인 부종억제는 나타나지 않았으나 적용 5시간에서의 부종억제율은 16.5%로 나타났으며, 이는 시판 케토프로펜 제제(케토톱)와 거의 동등한 수준이었다. 이상의 주요 연구결과로 볼 때 록소프로펜의 새로운 투여제형으로 drug-in-adhesive매트릭스형 경피약물송달시스템의 개발 가능성이 높다고 하겠다.
록소프로펜은 비스테로이드성 소염·진통 약물로 경구투여되는 약물이나 장기투여시 위장장해가 있고 반감기가 짧아 1일 3회 투여되는 불편함이 있다. 그러나 피부적용을 위한 연구나 경피약물송달시스템의 설계 등에 관한 검토는 아직 보고된 바 없다. 따라서 이 연구에서는 록소프로펜이 경피약물 송달시스템을 개발하고자 록소프로펜의 용해성 및 분배계수를 측정하고, 용액상태에서 피부투과에 미치는 수종 용제 및 촉진제류의 영향을 검토하고 이를 바탕으로 약물을 함유한 감압 접착성 매트릭스형 플라스터를 제조한 후 이로부터의 약물 방출, 피부투과에 미치는 여러 인자와 제제학적 및 생물약제학적 특성을 평가하였다. 그 결과를 요약하면 다음과 같다. 록소프로펜은 물에세는 녹기 어려웠으며 검토한 8종의 비수성 용제에서의 용해성은 ethanol > TC > PEG 400 > PG > LG > Captex^？ 200 > Captex^？ 300 > IPM의 순이었다. 용해력 낮은 IPM이나 LG의 경우 TC의 첨가 비율을 증가시킴으로써 록소프로펜의 용해성을 현저히 상승시킬 수 있었다. 록소프로펜의 옥탄올-물 간의 분배계수는 15.5이었으며, 세포간극로로 피부를 투과할 것으로 기대되었다. 록소프로펜에 대한 수종 용제의 기니아피그 배부위 피부 투과 촉진효과는 IPM >> LG > Captex^？ 300 > Captex^？ 200 >> ethanol > PG > TC > PEG 400의 순으로 IPM의 투과촉진효과가 가장 컸으며 포화농도 IPM에 의한 록소프로펜의 투과 flux는 89.9μg/㎠/hr에 달하였다. IPM중 록소프로펜의 용해도를 향상시킨 공용제에서는 IPM-TC계가 LG-TC계보다 투과촉진 효과가 높았으며, 가용화제인 TC의 첨가비율 40%까지는 투과력의 현저한 감소는 없었으나 60% 이상에서는 투과촉진효과를 감소시켰다. 투과촉진제의 효과를 IPM-TC(6:4v/v) 공용제에 라우릴알코올, 올레일알코올, 카프린산, 카프릴산, 리놀레인산, 올레인산, 라우로일사르코신을 각각 3% 농도로 첨가하여 피부투과성을 비교한 결과 리놀레인산만 약간의 촉진효과가 보였을 뿐 다른 촉진제들은 영향이 없거나 다소 감소시키는 경향을 보였다. 점착 매트릭스로서는 Duro-Tak^？ 87-2196이 적합하고 용제로서는 IPM-TC(6:4v/v)의 공용제가 적합하였으며 이로부터 약물방출은 신속하며 지속적이었고 용량 의존적이었다. IPM-TC(6:4v/v)의 공용제에서 loading dose를 포화농도인 180mg/ml까지 증량시킬 수 있었다. 점착 매트릭스에 적용된 용제로는 IPM중 TC의 비율이 0∼40% 범위에서 방출과 투과에 별다른 변화가 없었으나 TC가 60%로 증가되었을 때는 방출과 피부투과를 감소시켰다. 점착 매트릭스로부터 기니아피그 피부투과는 매트릭스중 약물농도에 비례하여 증가하였으며 30 및 90mg/70㎠의 용량에서는 투과 flux가 각각 14.2 및 35.6μg/㎠/hr에 달하였다. 록소프로펜 플라스터는 두께와 중량이 균일하였으며 양호한 접착력을 가졌고, 경시적인 침전형성이나 결정성장 및 방출변동이 인정되지 않았다. 록소프로펜 플라스터는 토끼의 피부를 신속히 투과하여 혈중농도가 24시간 지속되었다. 록소프로펜 30, 60 및 90mg 용량에서 최고혈중농도는 392∼417ng/ml로 용량에 따른 차이는 별로 없었으나 AUC_(0-24hr)는 각각 4118±59, 6951±230 및 7448±1315ng·hr/ml이었다. 록소프로펜 플라스터는 카라기난 유발 흰쥐 족부종 시험에서 2∼6mg/rat의 용량에서 용량 의존적인 부종억제는 나타나지 않았으나 적용 5시간에서의 부종억제율은 16.5%로 나타났으며, 이는 시판 케토프로펜 제제(케토톱)와 거의 동등한 수준이었다. 이상의 주요 연구결과로 볼 때 록소프로펜의 새로운 투여제형으로 drug-in-adhesive매트릭스형 경피약물송달시스템의 개발 가능성이 높다고 하겠다.
To develop a novel transdermal delivery system of loxoprofen, a potent antiinflammatory and analgesic agent, the effects of various vehicles on skin permeation of loxoprofen in a solution formulation and in a pressure sensitive adhesive (PSA) matrix were evaluated. The permeation rate of loxoprofen ...
To develop a novel transdermal delivery system of loxoprofen, a potent antiinflammatory and analgesic agent, the effects of various vehicles on skin permeation of loxoprofen in a solution formulation and in a pressure sensitive adhesive (PSA) matrix were evaluated. The permeation rate of loxoprofen through excised guinea pig skin was measured using a side-by-side permeation system at 32℃. The solubility of loxoprofen was determined by the equilibrium solubility method, and partition coefficients (P_c) between some organic solvents and water were determined. The solubility of loxoprofen increased in the rank order of water < isopropyl myristate (IPM) < Captex^？ 300 < Captex^？ 200 < lauroglycol^？ (LG) < PEG 400 < transcutol^？ (TC) < ethanol. n-Octanol-water P_c value was 15.5. Among vehicles tested, IPM and LG showed highest fluxes of 89.9 and 45.4μg/㎠ per hr from saturated solutions, respectively. However, it was not possible to demonstrate any correlation between the solubility of loxoprofen and its permeationrate, indicating change in the barrier property of the skin and/or carrier mechanisms by vehicles tested. The addition of TC to IPM or LG increased the solubility of loxoprofen, but the permeation rate was not decreased upto 40% of TC in cosolvent. The addition of linoleicc acid (3%) in the cosolvent slightly increased the permeation rate, but others such as lauroyl sarcosine, fatty alcohols and fatty acids tested did not show any enhancing effect. When the effects of vehicles on the percutaneous absorption of loxoprofen from an acrylic PSA matrix were evaluated, IPM and IPM-TC (6:4v/v) cosolvent showed a high and similar permeation rate at loading doses of 60 and 90mg/ml. As the concentration of loxoprofen in acrylic PSA matrix increased from 0.56mg/㎠ to 1.19mg/㎠ as loading dose, the permeation rate also increased linearly. At loading dose of 1.19mg/㎠, the flux was 35.6㎍/㎠/hr. This loxoprofen-containing PSA matrix plaster showed a good adhesive property onto skin, and showed no crystal formation and no change in the release rate on storage. This new loxoprofen PSA matrix plaster showed higher percutaneous absorption in rabbits. The AUC_(0-24hr) and C_(max) after dermal application of loxoprofen PSA matrix plaster (60mg/70㎠) were found to be 6951±230ng·hr/ml and 400±44ng/ml, respectively. In the carrageenan-induced rat paw edema test, loxoprofen plaster showed similar inhibition rate with marketed ketoprofen (Ketotop^？) plaster.
To develop a novel transdermal delivery system of loxoprofen, a potent antiinflammatory and analgesic agent, the effects of various vehicles on skin permeation of loxoprofen in a solution formulation and in a pressure sensitive adhesive (PSA) matrix were evaluated. The permeation rate of loxoprofen through excised guinea pig skin was measured using a side-by-side permeation system at 32℃. The solubility of loxoprofen was determined by the equilibrium solubility method, and partition coefficients (P_c) between some organic solvents and water were determined. The solubility of loxoprofen increased in the rank order of water < isopropyl myristate (IPM) < Captex^？ 300 < Captex^？ 200 < lauroglycol^？ (LG) < PEG 400 < transcutol^？ (TC) < ethanol. n-Octanol-water P_c value was 15.5. Among vehicles tested, IPM and LG showed highest fluxes of 89.9 and 45.4μg/㎠ per hr from saturated solutions, respectively. However, it was not possible to demonstrate any correlation between the solubility of loxoprofen and its permeationrate, indicating change in the barrier property of the skin and/or carrier mechanisms by vehicles tested. The addition of TC to IPM or LG increased the solubility of loxoprofen, but the permeation rate was not decreased upto 40% of TC in cosolvent. The addition of linoleicc acid (3%) in the cosolvent slightly increased the permeation rate, but others such as lauroyl sarcosine, fatty alcohols and fatty acids tested did not show any enhancing effect. When the effects of vehicles on the percutaneous absorption of loxoprofen from an acrylic PSA matrix were evaluated, IPM and IPM-TC (6:4v/v) cosolvent showed a high and similar permeation rate at loading doses of 60 and 90mg/ml. As the concentration of loxoprofen in acrylic PSA matrix increased from 0.56mg/㎠ to 1.19mg/㎠ as loading dose, the permeation rate also increased linearly. At loading dose of 1.19mg/㎠, the flux was 35.6㎍/㎠/hr. This loxoprofen-containing PSA matrix plaster showed a good adhesive property onto skin, and showed no crystal formation and no change in the release rate on storage. This new loxoprofen PSA matrix plaster showed higher percutaneous absorption in rabbits. The AUC_(0-24hr) and C_(max) after dermal application of loxoprofen PSA matrix plaster (60mg/70㎠) were found to be 6951±230ng·hr/ml and 400±44ng/ml, respectively. In the carrageenan-induced rat paw edema test, loxoprofen plaster showed similar inhibition rate with marketed ketoprofen (Ketotop^？) plaster.
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