목적 : Omeprazole 과 lansoprazole 은 위산분비관련 질환에 널리 이용되는 약물이다. 구조적으로 chiral center 를 가진 이 약물들은 오래 전부터 CYP2C19 을 억제하여 약물상호작용을 유발한다고 알려져 있다. 현재 임상적으로 사용되는 약물형태는 구조이성질체가 섞인 racemate 이기 때문에 본 연구에서는 각각의 구조이성질체를 분리하여 약물대사효소의 활성에 대한 영향을 평가하고자 하였다. 방법 : Lansoprazole의 구조이성질체를 Chiralpak AS column 을 이용하여 분리하고, omeprazole 의 구조이성질체는 회사로부터 제공 받은 후 이들 이성질체와 racemate 혼합물의 약물대사효소 억제효과를 인체 간으로부터 분리한 마이크로좀에서 측정하였다. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2El 에 각각 특이적인 기질약물들을 이용하여 위의 화합물들이 있을 때와 없을 때 각 동효소의 활성을 ...
목적 : Omeprazole 과 lansoprazole 은 위산분비관련 질환에 널리 이용되는 약물이다. 구조적으로 chiral center 를 가진 이 약물들은 오래 전부터 CYP2C19 을 억제하여 약물상호작용을 유발한다고 알려져 있다. 현재 임상적으로 사용되는 약물형태는 구조이성질체가 섞인 racemate 이기 때문에 본 연구에서는 각각의 구조이성질체를 분리하여 약물대사효소의 활성에 대한 영향을 평가하고자 하였다. 방법 : Lansoprazole의 구조이성질체를 Chiralpak AS column 을 이용하여 분리하고, omeprazole 의 구조이성질체는 회사로부터 제공 받은 후 이들 이성질체와 racemate 혼합물의 약물대사효소 억제효과를 인체 간으로부터 분리한 마이크로좀에서 측정하였다. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2El 에 각각 특이적인 기질약물들을 이용하여 위의 화합물들이 있을 때와 없을 때 각 동효소의 활성을 HPLC 방법으로 측정하였다. 측정된 수치들은 Dixon plot 및 Secondary Lineweaver- Burk plot 동의 도표분석을 통해 억제에 관련한 경수들을 계산하였고, 억제의 유형을 결정하였다. 결과 : Lansoprazole 의 구조이성질체와 racemate 를 최고 100 μM의 농도까지 처리하여 6 가지의 CYP 에 대한 억제효과를 조사한 결과, (S)-lansoprazole 은 CYP1A2 만을 제외하고는 억제효과가 있었고, (R)-lansoprazole 이나 racemate 는 CYP2D6에 대해 약한 억제효과가 있었다. 강한 억제효과를 보인 CYP2C19 에 대해, C_50 수치가 racemate, (S)-lansoprazole, (R)-lansoprazole 에 대해 각각 3.0uM, 1.3 μM, 9.2uM로 나타났다. Omeprazole 은 racemate, (S)-omeprazole, (R)-omeprazole 모두 CYP2C9 과 CYP2C19 에 대해서만 억제효과를 보였는데 CYP2C9 에 대한 IC_50 수치는 33.1-42.9uM로 나타났고, 가장 강한 억제효과를 보인 CYP2C19 에 대해서는 racemate, (S)-omeprazole, (R)-omeprazole 의 IC_50 가 각각 3.8uM, 3.3 μM, 6.3μM 이었다. Omeprazole 과 lansoprazole에 의해 강력한 억제효과를 보이는 CYP2C19 를 대상으로 효소역학적 분석을 하였다. 두 화합물 모두 CYP2C19 동효소의 효소역학정수인 Vmax에는 영향이 없고 Km에 영향을 주는 것으로 보아 모두 경쟁적 억제를 하는 것으로 나타났다. Ki 수치를 구한결과 lansoprazole 의 racemate, (S)-lansoprazole, (R)-lansoprazole 이 각각 1.3uM, 3.4uM, 0.6uM, 6.1uM로 나타났고, omeprazole은 racemate, (S)-omeprazole, (R)-omeprazole 에 대한 Ki 수치가 각각 3.5uM, 3.4 uM, 5.7 uM 이었으며, lansoprazole에 비해 구조에 따른 억제 정도의 변화가 적었다. 결론 : Omeprazole 은 구조이성질체나 racemate 에 관계없이 고농도에서 CYP2C9을 억제하고, 아주 낮은 농도에서는 CYP2C19 을 억제하였다. CYP2C19 억제의 효소역학적 경수 Ki 수치를 구해본 결과 (S)omeprazole 의 Ki 수치가 3.4uM로서 (R)-omeprazole 의 5.7uM 에 비해 낮아서 (S)-omeprazole의 CYP2C19 억제효과가 더 강력함을 보여 준다. Lansoprazole의 경우에는 구조에 따른 CYP억제 효과의 변화가 더 심하게 나타났다. 가장 강한 억제효과를 나타내는 CYP2C19에 대한 Ki 수치를 구해본 결과, (R)-lansoprazole 의 Ki수치는 6.1uM 로서 (S)-lansoprazole 의 0.6uM에 비해 10 배정도 높았다. Ki 수치로 본 lansoprazole 과 omeprazole 의 억제효과 양상으로부터 현재 임상적으로 사용되는 racemate 혼합물의 억제효과는 주로 (S) 형의 이성질체에 의한 것임을 알 수 있고, (R) 형의 구조는 억제효과가 비교적 약하였는데 이러한 결과는 현재 사용하고 있거나 앞으로 개발될 신약들이 구조이성질체의 특성을 가지고 있을 때, 구조에 따른 약물대사효소의 억제효과도 조사하는 것이 바람직하다는 것을 시사한다.
목적 : Omeprazole 과 lansoprazole 은 위산분비관련 질환에 널리 이용되는 약물이다. 구조적으로 chiral center 를 가진 이 약물들은 오래 전부터 CYP2C19 을 억제하여 약물상호작용을 유발한다고 알려져 있다. 현재 임상적으로 사용되는 약물형태는 구조이성질체가 섞인 racemate 이기 때문에 본 연구에서는 각각의 구조이성질체를 분리하여 약물대사효소의 활성에 대한 영향을 평가하고자 하였다. 방법 : Lansoprazole의 구조이성질체를 Chiralpak AS column 을 이용하여 분리하고, omeprazole 의 구조이성질체는 회사로부터 제공 받은 후 이들 이성질체와 racemate 혼합물의 약물대사효소 억제효과를 인체 간으로부터 분리한 마이크로좀에서 측정하였다. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2El 에 각각 특이적인 기질약물들을 이용하여 위의 화합물들이 있을 때와 없을 때 각 동효소의 활성을 HPLC 방법으로 측정하였다. 측정된 수치들은 Dixon plot 및 Secondary Lineweaver- Burk plot 동의 도표분석을 통해 억제에 관련한 경수들을 계산하였고, 억제의 유형을 결정하였다. 결과 : Lansoprazole 의 구조이성질체와 racemate 를 최고 100 μM의 농도까지 처리하여 6 가지의 CYP 에 대한 억제효과를 조사한 결과, (S)-lansoprazole 은 CYP1A2 만을 제외하고는 억제효과가 있었고, (R)-lansoprazole 이나 racemate 는 CYP2D6에 대해 약한 억제효과가 있었다. 강한 억제효과를 보인 CYP2C19 에 대해, C_50 수치가 racemate, (S)-lansoprazole, (R)-lansoprazole 에 대해 각각 3.0uM, 1.3 μM, 9.2uM로 나타났다. Omeprazole 은 racemate, (S)-omeprazole, (R)-omeprazole 모두 CYP2C9 과 CYP2C19 에 대해서만 억제효과를 보였는데 CYP2C9 에 대한 IC_50 수치는 33.1-42.9uM로 나타났고, 가장 강한 억제효과를 보인 CYP2C19 에 대해서는 racemate, (S)-omeprazole, (R)-omeprazole 의 IC_50 가 각각 3.8uM, 3.3 μM, 6.3μM 이었다. Omeprazole 과 lansoprazole에 의해 강력한 억제효과를 보이는 CYP2C19 를 대상으로 효소역학적 분석을 하였다. 두 화합물 모두 CYP2C19 동효소의 효소역학정수인 Vmax에는 영향이 없고 Km에 영향을 주는 것으로 보아 모두 경쟁적 억제를 하는 것으로 나타났다. Ki 수치를 구한결과 lansoprazole 의 racemate, (S)-lansoprazole, (R)-lansoprazole 이 각각 1.3uM, 3.4uM, 0.6uM, 6.1uM로 나타났고, omeprazole은 racemate, (S)-omeprazole, (R)-omeprazole 에 대한 Ki 수치가 각각 3.5uM, 3.4 uM, 5.7 uM 이었으며, lansoprazole에 비해 구조에 따른 억제 정도의 변화가 적었다. 결론 : Omeprazole 은 구조이성질체나 racemate 에 관계없이 고농도에서 CYP2C9을 억제하고, 아주 낮은 농도에서는 CYP2C19 을 억제하였다. CYP2C19 억제의 효소역학적 경수 Ki 수치를 구해본 결과 (S)omeprazole 의 Ki 수치가 3.4uM로서 (R)-omeprazole 의 5.7uM 에 비해 낮아서 (S)-omeprazole의 CYP2C19 억제효과가 더 강력함을 보여 준다. Lansoprazole의 경우에는 구조에 따른 CYP억제 효과의 변화가 더 심하게 나타났다. 가장 강한 억제효과를 나타내는 CYP2C19에 대한 Ki 수치를 구해본 결과, (R)-lansoprazole 의 Ki수치는 6.1uM 로서 (S)-lansoprazole 의 0.6uM에 비해 10 배정도 높았다. Ki 수치로 본 lansoprazole 과 omeprazole 의 억제효과 양상으로부터 현재 임상적으로 사용되는 racemate 혼합물의 억제효과는 주로 (S) 형의 이성질체에 의한 것임을 알 수 있고, (R) 형의 구조는 억제효과가 비교적 약하였는데 이러한 결과는 현재 사용하고 있거나 앞으로 개발될 신약들이 구조이성질체의 특성을 가지고 있을 때, 구조에 따른 약물대사효소의 억제효과도 조사하는 것이 바람직하다는 것을 시사한다.
Objectives Omeprazole and lansoprazole are drugs for the treatment of diseases relating to acid secretion. These drugs of chiral structure have been known to cause drug-drug interactions by inhibition of cytochrome P450 (CYP) enzymes. Since these drugs are prescribed in the form of racemic mixture, ...
Objectives Omeprazole and lansoprazole are drugs for the treatment of diseases relating to acid secretion. These drugs of chiral structure have been known to cause drug-drug interactions by inhibition of cytochrome P450 (CYP) enzymes. Since these drugs are prescribed in the form of racemic mixture, this study was performed to evaluate the inhibitory effects of enantiomers on 6 CYP isoforms. Methods The inhibitory effects of omeprazole and lansoprazole enantiomers purified by Chiral AS column on CYP were evaluated in human liver microsomal incubation. The enzymatic activities of CYPIA2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2136, CYP3A4, and CYP2E1 were measured with the formation of each metabolite from isozymespecific probe substrate by HYLC system. The kinetic parameters were obtained from graphical analyses such as secondary Lineweaver-Burk plot and Dixon plot. And the type of inhibition was also determined from the same analyses. Results When racemic mixture and purified enantiomers of lansoprazole, with the highest concentration of 100 wM, were incubated with human liver microsome, (S)lansoprazole inhibited the activities of all CYP isozymes except CYPI A2 and both (R)-lansoprazole and racemic mixture showed weak inhibition on CYP2D6. For CYP2C19, which was strongly inhibited by lansoprazole, IC50 values were 3.0 N.M, 1.3 p.M, and 9.2 pM for racemic mixture, (S)-lansoprazole, and (R)-lansoprazole, respectively. When omeprazole was tested for the CYP inhibition, all of racemic mixture, (R)-omeprazole, and (S)-omeprazole inhibited CYP2C9 and CYP2C19. IC50 values for CYP2C9 inhitition were in the range of 33.1-42.9gM and IC50 values for CYP2C19 inhibition were 3.8 p.M, 3.3 N.M, and 6.3 wM for racemic mixture, (S)-omeprazole, and (R)-omeprazole, respectively. Kinetic parameters were determined for the inhibition of CYP2C19 by lansoprazole and omeprazole. Both drugs didn't significantly change Vmax but changed Km, which means that the type of the CYP2C19 inhibition by both drugs is competitive inhibition. Ki values for CYP2C 19 inhibition by lansoprazole were 1.3 pM, 0.6 ~LM, and 6.1 p.M for racemic mixture, (S)-lansoprazole and (R)-lansoprazole, respectively, which reveals the strongest inhibition was caused by (S)-lansoprazole. In case of omeprazoles, Ki values were 3.5 pM, 3.4 NM and 5.7 pM for racemic mixture, (S)-omeprazole and (R)-omeprazole, respectively. The CYP2C19 inhibition by omeprazole was less stereoselective than by lansoprazole. Conclusions Omeprazole inhibited CYP2C9 at high concentrations and CYP2C19 at low concentrations. Considering that Ki values of (S)-omeprazole (3.4 PM) for CYP2C 19 was lower than that of (R)-omeprazole, (S)-omeprazole is stronger inhibitor for this isozyme than (R)-omeprazole. In the case of lansoprazoles, the difference of the inhibitory effects among stereoisomers and racemic mixture became more apparent than omeprazoles. All lansoprazoles inhibited, though not much, CYP2D6 activity which were not affected by omeprazoles. Notably, (S)lansoprazole inhibited CYP2C9, CYP3A4 and CYP2E1 which were not affected by (R)-lansoprazole and racemic mixture. The variation of Ki values for CYP2C19 in lansoprazoles was more dramatic than that of omeprazoles. Ki value of (S)lansoprazole (6.1 pM) was 10 times higher than that of (R)-lansoprazole (0.6 pM). Observed variations of Ki values for CYP2C 19 of lansoprazoles and omeprazoles implies that the inhibitory effects of clinical preparations of these drugs may be largely due to the inhibitory effects of their (S)-forms. These results suggest that the assessment of the effect of enantiomerism on drug metabolism would be required if certain drugs have chirality.
Objectives Omeprazole and lansoprazole are drugs for the treatment of diseases relating to acid secretion. These drugs of chiral structure have been known to cause drug-drug interactions by inhibition of cytochrome P450 (CYP) enzymes. Since these drugs are prescribed in the form of racemic mixture, this study was performed to evaluate the inhibitory effects of enantiomers on 6 CYP isoforms. Methods The inhibitory effects of omeprazole and lansoprazole enantiomers purified by Chiral AS column on CYP were evaluated in human liver microsomal incubation. The enzymatic activities of CYPIA2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2136, CYP3A4, and CYP2E1 were measured with the formation of each metabolite from isozymespecific probe substrate by HYLC system. The kinetic parameters were obtained from graphical analyses such as secondary Lineweaver-Burk plot and Dixon plot. And the type of inhibition was also determined from the same analyses. Results When racemic mixture and purified enantiomers of lansoprazole, with the highest concentration of 100 wM, were incubated with human liver microsome, (S)lansoprazole inhibited the activities of all CYP isozymes except CYPI A2 and both (R)-lansoprazole and racemic mixture showed weak inhibition on CYP2D6. For CYP2C19, which was strongly inhibited by lansoprazole, IC50 values were 3.0 N.M, 1.3 p.M, and 9.2 pM for racemic mixture, (S)-lansoprazole, and (R)-lansoprazole, respectively. When omeprazole was tested for the CYP inhibition, all of racemic mixture, (R)-omeprazole, and (S)-omeprazole inhibited CYP2C9 and CYP2C19. IC50 values for CYP2C9 inhitition were in the range of 33.1-42.9gM and IC50 values for CYP2C19 inhibition were 3.8 p.M, 3.3 N.M, and 6.3 wM for racemic mixture, (S)-omeprazole, and (R)-omeprazole, respectively. Kinetic parameters were determined for the inhibition of CYP2C19 by lansoprazole and omeprazole. Both drugs didn't significantly change Vmax but changed Km, which means that the type of the CYP2C19 inhibition by both drugs is competitive inhibition. Ki values for CYP2C 19 inhibition by lansoprazole were 1.3 pM, 0.6 ~LM, and 6.1 p.M for racemic mixture, (S)-lansoprazole and (R)-lansoprazole, respectively, which reveals the strongest inhibition was caused by (S)-lansoprazole. In case of omeprazoles, Ki values were 3.5 pM, 3.4 NM and 5.7 pM for racemic mixture, (S)-omeprazole and (R)-omeprazole, respectively. The CYP2C19 inhibition by omeprazole was less stereoselective than by lansoprazole. Conclusions Omeprazole inhibited CYP2C9 at high concentrations and CYP2C19 at low concentrations. Considering that Ki values of (S)-omeprazole (3.4 PM) for CYP2C 19 was lower than that of (R)-omeprazole, (S)-omeprazole is stronger inhibitor for this isozyme than (R)-omeprazole. In the case of lansoprazoles, the difference of the inhibitory effects among stereoisomers and racemic mixture became more apparent than omeprazoles. All lansoprazoles inhibited, though not much, CYP2D6 activity which were not affected by omeprazoles. Notably, (S)lansoprazole inhibited CYP2C9, CYP3A4 and CYP2E1 which were not affected by (R)-lansoprazole and racemic mixture. The variation of Ki values for CYP2C19 in lansoprazoles was more dramatic than that of omeprazoles. Ki value of (S)lansoprazole (6.1 pM) was 10 times higher than that of (R)-lansoprazole (0.6 pM). Observed variations of Ki values for CYP2C 19 of lansoprazoles and omeprazoles implies that the inhibitory effects of clinical preparations of these drugs may be largely due to the inhibitory effects of their (S)-forms. These results suggest that the assessment of the effect of enantiomerism on drug metabolism would be required if certain drugs have chirality.
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