펩티드수송체(SLC15A1, solute carrier15A1; PEPT1)는 펩티드와 β-락탐 항생제와 같은 펩티드양 약물을 세포내로 흡수시키는 역할을 하며, H+이온이 공역하고 있는 올리고펩티드 수송체이다. 많은 단일염기변이(single nucleotide polymorphisms, SNP)가 펩티드 수송체에서 밝혀졌지만, 이들 단일염기변이로 기능활성이 달라지는지는 확인되고 있지 않다. 본 연구에서는 PEPT1 유전자에서 아미노산을 변화시키고 가장 빈도가 높은 두 단일염기변이인 Ser117Asn (G381A,)와 Gly419Ala(G1187C)을 선택하였다. 레보설피리드는 설피리드의 좌선성 광학이성질체이며, ...
펩티드수송체(SLC15A1, solute carrier15A1; PEPT1)는 펩티드와 β-락탐 항생제와 같은 펩티드양 약물을 세포내로 흡수시키는 역할을 하며, H+이온이 공역하고 있는 올리고펩티드 수송체이다. 많은 단일염기변이(single nucleotide polymorphisms, SNP)가 펩티드 수송체에서 밝혀졌지만, 이들 단일염기변이로 기능활성이 달라지는지는 확인되고 있지 않다. 본 연구에서는 PEPT1 유전자에서 아미노산을 변화시키고 가장 빈도가 높은 두 단일염기변이인 Ser117Asn (G381A,)와 Gly419Ala(G1187C)을 선택하였다. 레보설피리드는 설피리드의 좌선성 광학이성질체이며, 정신질환, 우울증, 위, 십이지장 궤양 치료에 넓게 이용된다. 소장에서 주로 흡수되고 미변화체로 뇨로 배설된다. 레보설피리드의 생체이용률은 경구투여 시 30%에 불과하고 개인간의 변동성이 매우 크다. 최근 시험관내 실험에서 레보설피리드가 펩티드 수송체의 기질이라고 보고되었다. 본 연구에서는 한국인에 있어서 펩티드 수송체 유전자의 단일염기변이의 빈도를 밝히고, 펩티드 수송체의 유전적 다형성이 레보설피리드 약물 체내동태에 미치는 영향을 평가하고자 하였다. 먼저 627명과 636명의 한국인을 pyrosequencing과 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR)에 기초한 RFLP (restriction fragment length polymorphism) 진단법을 사용하여 PEPT1 유전자 exon 5와 exon 16의 유전자형을 검색하였던 바, exon 5 381A 및 exon 16 1287C의 빈도는 42.34 및 6.29%로 나타남을 확인할 수 있었다. 그 중 선택된 192명의 지원자를 대상으로 레보설피리드 25 ㎎(1정)을 경구투여한 후 36시간에 걸쳐 얻은 혈청과 48명의 지원자로부터 0, 4, 12, 24 및 36시간까지 채취한 뇨 중 레보설피리드의 농도를 분석하여 약물동태 특성치를 구하였다. 그 결과 exon 5 G381A에서 변이군의 레보설피리드 혈청 중 농도가 정상 유전자 군에 비해 유의적으로 낮게 나타났고, 약물 투여 후 4시간까지의 흡수상 약물 농도 곡선하면적, 곡선하면적, 최고 혈청 중 농도에서 유전형 군 간에 통계적으로 유의한 차이를 내었다(P=0.029, P=0.010 및 P=0.002). Exon 16 G1287C에서도 변이군의 레보설피리드 농도가 정상 유전자 군에 비해 유의적으로 낮았으나, 약물 투여 후 4시간까지의 흡수 상 약물 농도 곡선하면적만 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다(P=0.012). 한편, 일배체형의 결과 exon 5 및 exon 16 모두 유전적 변이를 나타낸 군에서의 혈청 중 농도가 상대적으로 높게 나타났으며, 곡선하면적, 최고 혈청 중 농도에서 유전형 군 간에 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다 (P=0.047 및 P=0.036). 이를 통해 레보설피리드는 펩티드 수송체의 기질임을 알 수 있었고, 레보설피리드의 약물동태와 펩티드 수송체의 유전형과는 상관성이 있음을 알 수 있었다. 뇨 중 레보설피리드의 누적배설량이 변이군에서 높을 것으로 예측했으나 exon 5, exon 16 및 일배체형에서 모두 유의성 있게 낮게 나타났다(P=0.049, P=0.002, 및 P=0.044). 이는 다른 약물수송체와 환경적 요인 등이 레보설피리드의 신배설에 영향을 주었기 때문이거나 뇨 중 약물배설은 약물수송체의 특성이나 변이보다도 혈청 중 농도의 고저가 주요인으로 작용하였기 때문으로 사료되었다.
펩티드 수송체(SLC15A1, solute carrier15A1; PEPT1)는 펩티드와 β-락탐 항생제와 같은 펩티드양 약물을 세포내로 흡수시키는 역할을 하며, H+이온이 공역하고 있는 올리고펩티드 수송체이다. 많은 단일염기변이(single nucleotide polymorphisms, SNP)가 펩티드 수송체에서 밝혀졌지만, 이들 단일염기변이로 기능활성이 달라지는지는 확인되고 있지 않다. 본 연구에서는 PEPT1 유전자에서 아미노산을 변화시키고 가장 빈도가 높은 두 단일염기변이인 Ser117Asn (G381A,)와 Gly419Ala(G1187C)을 선택하였다. 레보설피리드는 설피리드의 좌선성 광학이성질체이며, 정신질환, 우울증, 위, 십이지장 궤양 치료에 넓게 이용된다. 소장에서 주로 흡수되고 미변화체로 뇨로 배설된다. 레보설피리드의 생체이용률은 경구투여 시 30%에 불과하고 개인간의 변동성이 매우 크다. 최근 시험관내 실험에서 레보설피리드가 펩티드 수송체의 기질이라고 보고되었다. 본 연구에서는 한국인에 있어서 펩티드 수송체 유전자의 단일염기변이의 빈도를 밝히고, 펩티드 수송체의 유전적 다형성이 레보설피리드 약물 체내동태에 미치는 영향을 평가하고자 하였다. 먼저 627명과 636명의 한국인을 pyrosequencing과 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction, PCR)에 기초한 RFLP (restriction fragment length polymorphism) 진단법을 사용하여 PEPT1 유전자 exon 5와 exon 16의 유전자형을 검색하였던 바, exon 5 381A 및 exon 16 1287C의 빈도는 42.34 및 6.29%로 나타남을 확인할 수 있었다. 그 중 선택된 192명의 지원자를 대상으로 레보설피리드 25 ㎎(1정)을 경구투여한 후 36시간에 걸쳐 얻은 혈청과 48명의 지원자로부터 0, 4, 12, 24 및 36시간까지 채취한 뇨 중 레보설피리드의 농도를 분석하여 약물동태 특성치를 구하였다. 그 결과 exon 5 G381A에서 변이군의 레보설피리드 혈청 중 농도가 정상 유전자 군에 비해 유의적으로 낮게 나타났고, 약물 투여 후 4시간까지의 흡수상 약물 농도 곡선하면적, 곡선하면적, 최고 혈청 중 농도에서 유전형 군 간에 통계적으로 유의한 차이를 내었다(P=0.029, P=0.010 및 P=0.002). Exon 16 G1287C에서도 변이군의 레보설피리드 농도가 정상 유전자 군에 비해 유의적으로 낮았으나, 약물 투여 후 4시간까지의 흡수 상 약물 농도 곡선하면적만 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다(P=0.012). 한편, 일배체형의 결과 exon 5 및 exon 16 모두 유전적 변이를 나타낸 군에서의 혈청 중 농도가 상대적으로 높게 나타났으며, 곡선하면적, 최고 혈청 중 농도에서 유전형 군 간에 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다 (P=0.047 및 P=0.036). 이를 통해 레보설피리드는 펩티드 수송체의 기질임을 알 수 있었고, 레보설피리드의 약물동태와 펩티드 수송체의 유전형과는 상관성이 있음을 알 수 있었다. 뇨 중 레보설피리드의 누적배설량이 변이군에서 높을 것으로 예측했으나 exon 5, exon 16 및 일배체형에서 모두 유의성 있게 낮게 나타났다(P=0.049, P=0.002, 및 P=0.044). 이는 다른 약물수송체와 환경적 요인 등이 레보설피리드의 신배설에 영향을 주었기 때문이거나 뇨 중 약물배설은 약물수송체의 특성이나 변이보다도 혈청 중 농도의 고저가 주요인으로 작용하였기 때문으로 사료되었다.
The peptide transporter PEPT1 (SLC15A1, solute carrier 15A1) is a proton-coupled oligopeptide transporter functioning in the cellular uptake of small peptides and peptide-like drugs such as β-lactam antibiotics. Numerous SNPs have been detected in the PEPT1 gene, but functional activities of variant...
The peptide transporter PEPT1 (SLC15A1, solute carrier 15A1) is a proton-coupled oligopeptide transporter functioning in the cellular uptake of small peptides and peptide-like drugs such as β-lactam antibiotics. Numerous SNPs have been detected in the PEPT1 gene, but functional activities of variants induced by these SNPs have not been characterized. In the present study, we selected two SNPs in PEPT1 and these are common nonsynonymous, resulting in the amino acid changes, Ser117Asn (exon 5 G381A) and Gly419Ala (exon 16 G1287C). Levosulpiride is the levorotatory enantiomer of sulpiride and widely used for the treatment of schizophrenia, depression, and gastric and duodenal ulcers. It is mainly absorbed in the small intestine and excreted in the urine as unchanged form. The bioavailability of levosulpiride is only 30% after oral administration with large inter-individual variability. And, it was recently reported that levosulpiride serves as an in vitro substrate for PEPT1. The purposes of this study were to investigate the frequencies of the SNPs on PEPT1 in Korean population and to determine the effects of genetic polymorphisms in PEPT1 (G381A and G1287C) gene on pharmacokinetics of levosulpiride in healthy Korean subjects. Experimental subjects (627 and 636) were genotyped for G381A and G1287C of PEPT1 gene by pyrosequencing and restriction fragment length polymorphism (RFLP), respectively. The frequencies of 381A and 1287C were 42.34 and 6.29%, respectively. The pharmacokinetic profile of levosulpiride was examined in selected 192 subjects. A single dose of 25 ㎎ levosulpiride tablet was given orally to 192 healthy male Korean subjects. Serum and urine concentrations of levosulpiride were measured up to 36 hr using a validated HPLC method. In the exon 5 381AA and exon 16 1287CC genotype groups, the concentrations of levosulpiride were significantly lower than those of other groups (381GG and 1287GG) (P<0.05). The pharmacokinetic parameters of levosulpiride such as AUC0-4h, partial AUC of levosulpiride at absorption phase, AUC0-∞ and Cmax were significantly different among three genotypes on exon 5 G381A (P=0.029, P=0.010 and P=0.002). In exon 16 G1287C, statistically significant differences were observed among the genotype groups only for AUC0-4h (P=0.012). Also, in the 381A/1287C haplotype group, the concentrations of levosulpiride were significantly lower (P<0.05) than those in other group (GG/GG and heterozygous type), and AUC0-∞ and Cmax were significantly different among the haplotype groups (P=0.047 and P=0.036). The results indicate that levosulpiride is a substrate for PEPT1, and the pharmacokinetics of levosulpiride is clearly impaired in genotypes with PEPT1 SNPs. The partial amounts of levosulpiride excreted in urine were expected to be greater in 381AA and 1287GC genotype subjects, but observed to be greater in 381GG and 1287GG genotype (P=0.049 and P=0.002). And also, the partial amount levosulpiride excreted in the urine of AC/AC haplotype subjects was higher than that of heterozygous type (P=0.044). It was suggested that the other transporter and environmental factors might have influence on the renal excretion of levosulpiride.
The peptide transporter PEPT1 (SLC15A1, solute carrier 15A1) is a proton-coupled oligopeptide transporter functioning in the cellular uptake of small peptides and peptide-like drugs such as β-lactam antibiotics. Numerous SNPs have been detected in the PEPT1 gene, but functional activities of variants induced by these SNPs have not been characterized. In the present study, we selected two SNPs in PEPT1 and these are common nonsynonymous, resulting in the amino acid changes, Ser117Asn (exon 5 G381A) and Gly419Ala (exon 16 G1287C). Levosulpiride is the levorotatory enantiomer of sulpiride and widely used for the treatment of schizophrenia, depression, and gastric and duodenal ulcers. It is mainly absorbed in the small intestine and excreted in the urine as unchanged form. The bioavailability of levosulpiride is only 30% after oral administration with large inter-individual variability. And, it was recently reported that levosulpiride serves as an in vitro substrate for PEPT1. The purposes of this study were to investigate the frequencies of the SNPs on PEPT1 in Korean population and to determine the effects of genetic polymorphisms in PEPT1 (G381A and G1287C) gene on pharmacokinetics of levosulpiride in healthy Korean subjects. Experimental subjects (627 and 636) were genotyped for G381A and G1287C of PEPT1 gene by pyrosequencing and restriction fragment length polymorphism (RFLP), respectively. The frequencies of 381A and 1287C were 42.34 and 6.29%, respectively. The pharmacokinetic profile of levosulpiride was examined in selected 192 subjects. A single dose of 25 ㎎ levosulpiride tablet was given orally to 192 healthy male Korean subjects. Serum and urine concentrations of levosulpiride were measured up to 36 hr using a validated HPLC method. In the exon 5 381AA and exon 16 1287CC genotype groups, the concentrations of levosulpiride were significantly lower than those of other groups (381GG and 1287GG) (P<0.05). The pharmacokinetic parameters of levosulpiride such as AUC0-4h, partial AUC of levosulpiride at absorption phase, AUC0-∞ and Cmax were significantly different among three genotypes on exon 5 G381A (P=0.029, P=0.010 and P=0.002). In exon 16 G1287C, statistically significant differences were observed among the genotype groups only for AUC0-4h (P=0.012). Also, in the 381A/1287C haplotype group, the concentrations of levosulpiride were significantly lower (P<0.05) than those in other group (GG/GG and heterozygous type), and AUC0-∞ and Cmax were significantly different among the haplotype groups (P=0.047 and P=0.036). The results indicate that levosulpiride is a substrate for PEPT1, and the pharmacokinetics of levosulpiride is clearly impaired in genotypes with PEPT1 SNPs. The partial amounts of levosulpiride excreted in urine were expected to be greater in 381AA and 1287GC genotype subjects, but observed to be greater in 381GG and 1287GG genotype (P=0.049 and P=0.002). And also, the partial amount levosulpiride excreted in the urine of AC/AC haplotype subjects was higher than that of heterozygous type (P=0.044). It was suggested that the other transporter and environmental factors might have influence on the renal excretion of levosulpiride.
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