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문제 정의
- 시간곡선하 면적 (AUC36h), 최고 혈장 중 농도(Cg), 최고 혈장 중 농도 도달시간(Lg) 등이 보고되어 있으나, 5)생체이용률 및 약물속도론적으로 중요한 파라미터인 흡수속도상수, 혈중소실속도상수, 소실반감기 등이 제시되어 있지 않아 의료 전문인에게 약물의 정보가 제한된 측면이 있었다. 따라서, 본 연구에서는 30인의 건강한 한국인 성인 남성을 대상으로 레보설피리드의 두 가지 기존시판 제제인 이소메릭정(levosulpiride 25 mg, 삼진제약)과 레보프라이드정(levosulpiride 25 mg, SK제약)에 대하여 생체이용률을 비교함과 동시에 레보설피리드 제제의 경구 투여 시약물속도론적 파라미터를 제시하고자 하며, 기 발표된 외국인에서의 자료와 비교함으로써 향후 약물치료에 유용한 자료로 활용될 수 있도록 하는 데에 목적이 있다.
- 3) 한편, Table Ⅲ에 각각 동 . 서양인을 대상으로 레보설피리드 및 설피리드 제제를 경구 투여하여 약물속도론적으로 고찰한 기존 연구들과 이소메릭정의 약물속도론적 파라미터를 종합하여 제시하였으며, 이를 근거로 한국인에서의 생체이용률과 외국인에서의 생체이용률을 각각 비교 평가하고자 한다.
가설 설정
- h)all pharmacokinetic parameters for French is recalculated data from the referenced values.
제안 방법
- 검량선 작성-레보설피리드의 혈장 중 농도가 각각 2, 5, 10, 20, 50, 100ng/ml의 농도가 되도록 혈장 시료를 만들고, 각 표준혈장 1 ml에 내부표준물질인 티아프라이드 메탄을 용액(2Rg/ml)을 가하고 여기에 0.1 M 수산화나트륨 용액을 가한 후 흔들어 섞었다. 여기에 디클로로메탄을 넣어 추출하고 원심분리하여 수층을 제거하였다.
- 레보설피리드 제제의 in vivo 시험은 2x2 라틴방격법에따른 교차시험법으로 2시기에 걸친 약물 투약 계획을 세우고 30명의 피험자를 무작위로 군당 15인씩 2군으로 나누었다. 제 1시기 피험자 1군에 이소메릭정을, 2군에 레보프라이드정(레보프라이드정 A)을 각각 1정씩 1회 경구 투약하였다.
- 제 1시기 피험자 1군에 이소메릭정을, 2군에 레보프라이드정(레보프라이드정 A)을 각각 1정씩 1회 경구 투약하였다. 보고된 소실반감기의 최소 5배 이상인 7일간의 휴약기간 후 2시기에는 반대로 투약하였다. 채혈은 약물 투약 직전과 투약 후 0.
- 생체이 용률(BA) 파라미 터들로서 AUC, Cmax, Tmax은 HPLC을 이용한 분석방법에 의해서 얻은 혈장 중 약물농도 -시간 곡선으로부터 구하였다. 최고 혈장 중 농도(Cmax)와 최고 혈장 중 농도 도달시간(Tmax)은 실측치로부터 직접 구하였고, 투약 후 마지막 채혈시간인 36시간까지의 혈장 중 약물농도-시간곡선하 면적 (AUC36h)은 사다리꼴 공식 에 의 하여 산출하였다.
- 줄 수 있는 약물 복용을 금지하였다. 약물 투약 전 12시간부터 투약 후 6시간까지 피험자들을 금식시키고, 투약 12 시간 전부터 채혈 종료 시까지 피험자의 운동, 식사, 흡연, xantⅢne계 음료 및 음주 등을 제한 . 관리하였다.
- 약물흡수의 전제조건이 되는 용출율은 BA와 밀접한 상관관계를 가지므로 BA 시험 전 in vitro 용출시험을 행하였다. 의약품 등 기준 및 시험방법6)에 의하면 레보설피리드정의용출시험은 약전 일반시험법 중 붕해시험법 제 1액(pH 1.
- 0)을 가하여 역추출한 후 원심분리하여 얻은 수층 중 20μl를 HPLC에 주입하였다. 여기에서 얻은 내부표준물질의 피이크 높이에 대한 레보설피리드의 피이크 높이비를 가지 고검량 선을 작성하였으며 하루에 실험을 5번 시행하여 일내재현성을 구하였고 연속하여 5일간 실험을 행하여 일간 재현성을 구하였다.
- 용출시험용 기기로는 용출기(DSF600A, Fine Scientific Instruments, 한국)를 사용하였고, 용출액은 자외선/가시부 분광광도계 (UV-9100 Spectrophotometer, Human Corporation, 한국)를 사용하여 분석하였다. 혈장 시료 분석에 있어서는 HPLC용 펌프(pump L-7100, ⅢtacⅢ, 일본), HPLC용 컬럼 (Luna 5 |im Cl8(2) 250x4.
- 의약품 등 기준 및 시험방법6)에 의하면, 레보설피리드정의 용출시험은 약전 일반시험법 중 붕해시험법 제 1액 900 ml를 써서 약전 일반시험법 중 용출시험법 제 2법에 따라 lOOrpm으로 시험하는 것으로 규정하고 있으나, 본 연구에서는 레보설피리드 제제의 생체내 용출 양상을 유추하기 위하여 다음의 조건을 적용하였다. 이소메릭정 6정을 취하 여대 한약 전 제 7개정 용출시험법 중 제 2법(패들법)에 따라 37±0.
- 다음의 조건을 적용하였다. 이소메릭정 6정을 취하 여대 한약 전 제 7개정 용출시험법 중 제 2법(패들법)에 따라 37±0.5℃에서 50rpm으로 시험하였고, 용출액은 pH 1.2 시험액, pH 4.0 시험액, pH 6.8 시험액 및 물 900 ml를 각각 사용하여 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120분에 용출액을 채취하고 0.45 |im 멤브레인 필터로 여과한 다음 자외선/가시부 분광광도계(290nm)를 사용하여 흡광도 측정법에 따라 흡광도를 측정하고 용출율을 산출하였다. 단, 제제의 평균용출율이 85%를 넘는 시점에서 시험을 종료하였다.
- 제 1시기 피험자 1군에 이소메릭정을, 2군에 레보프라이드정(레보프라이드정 A)을 각각 1정씩 1회 경구 투약하였다. 보고된 소실반감기의 최소 5배 이상인 7일간의 휴약기간 후 2시기에는 반대로 투약하였다.
- catheter 중에 남아 있는 헤파린 처리 생리식염수를 완전히 제거하기 위해 매번 약 1ml의 혈액을 빼내어 버리고 채혈용 주사기에 약 10 ml의 혈액을 채취하였다. 채혈 후마다 i.v. catheter 안에 잔류하는 혈액의 응고를 방지하기 위하여 주사용 헤파린을 넣은 주사용 생리 식염수를 주입하였다. 채취된 혈액은 3, 500 rpm, 4℃에서 10분간 원심분리한 후 혈장만을 취하여 혈장 분리관에 옮겨 담고 분석시까지 -70℃에서 보관하였다.
- 보고된 소실반감기의 최소 5배 이상인 7일간의 휴약기간 후 2시기에는 반대로 투약하였다. 채혈은 약물 투약 직전과 투약 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 및 36시간의 총 12시점에서 실시하였다. 채혈 시 i.
- 곡선으로부터 구하였다. 최고 혈장 중 농도(Cmax)와 최고 혈장 중 농도 도달시간(Tmax)은 실측치로부터 직접 구하였고, 투약 후 마지막 채혈시간인 36시간까지의 혈장 중 약물농도-시간곡선하 면적 (AUC36h)은 사다리꼴 공식 에 의 하여 산출하였다. 혈장 중 레보설피리드의 Kd(소실속도상수) 및 t1/2(소실반감기)는 BA-Calc(ver.
- 혈장 분석-피험자로부터 각 시간별로 채취하여 -70℃에 보관했던 혈장 시료를 실온에 방치하여 녹인 후 1 분간 진탕한 다음 이 혈장 1ml를 취하여 여기에 내부표준물질로 티아프라이드 용액(2μg/ml)을 가한 후 검량선 작성 방법과 동일한 방법으로 전처리하여 HPLC에 주입하였다.
대상 데이터
-
시약
시험약인 이소메릭정(Isomeric® tablet, Lot. ISS12010, 사용기한; 2004. 11. 13, 삼진제약)과 레보프라이드정(Levopride® tablet, Lot. 04601, 사용기한; 2006. 9. 20, SK제약)은 삼진제약으로부터 제공받았다. 레보설피리 드 표준품과 내부표준물질로 사용된 티아프라이드(Tiapride) 표준품은 Sigma사(St.
- 식품의약품안전청이 고시한 생물학적동등성시험기준7)에 근거하여 만 19~55세의 건강한 한국인 성인 남성 지원자를 모집하여, 전문의의 건강진단(문진, 임상병리검사)을 실시하고 건강한 사람으로 판정된 자 30명을 피험자로 선정하였다. 피험자로 선정된 30인의 평균체중은 66.
- Louis, MO, USAp] 것을 사용하였다. 아세토니트릴과 메탄을은 HPLC용이 사용되었고, 혈장 전처리 시 사용된 디클로로메탄 및 기타 시약들은 시판 특급이 사용되었다.
- 이동상으로 20 mM 인산이수소칼륨 용액 (pH 3.0, H3PO4로 보정)과 아세토니트릴의 혼합용액(89:11, v/v)을 사용하였고, 유속은 1.0 ml/min, 컬럼오븐내 온도는 30℃이며 형광검출기 (excitation : 300 nm, emission : 365 nm)를 사용하여 정 량하였다.
- 선정하였다. 피험자로 선정된 30인의 평균체중은 66.2±8.1 kg, 평균신장은 174.8±5.0cm, 평균연령은 22.3H.7세이었다. 피험자들을 대상으로 본 시험의 목적, 방법, 이상약물반응 발생 가능성 및 이에 대한 대책 둥에 대한 정보를 충분히 제공하였다.
- 사용하여 분석하였다. 혈장 시료 분석에 있어서는 HPLC용 펌프(pump L-7100, ⅢtacⅢ, 일본), HPLC용 컬럼 (Luna 5 |im Cl8(2) 250x4.6 mm, Phenomenex, 미국), 형광 검출기 (L-7485 Fluorescence detector, ⅢtacⅢ, 일본), 자동 시료 주입기(L-7200 Autosampler, ⅢtacⅢ, 일본), 컬럼 오븐(CTS 30, 영린기기, 한국) 등을 사용하였다.
데이터처리
- 한국인에서의 비교-본 연구의 이소메릭정과 레보프라이드정 A가 생물학적으로 동등한지의 여부를 알아보기 위해 AUC36h와 실측치를 로그변환하여 유의수준 0.05에서 분산분석 (ANOVA)을 실시하였다. 로그변환한 AUC36h 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.
이론/모형
- 최고 혈장 중 농도(Cmax)와 최고 혈장 중 농도 도달시간(Tmax)은 실측치로부터 직접 구하였고, 투약 후 마지막 채혈시간인 36시간까지의 혈장 중 약물농도-시간곡선하 면적 (AUC36h)은 사다리꼴 공식 에 의 하여 산출하였다. 혈장 중 레보설피리드의 Kd(소실속도상수) 및 t1/2(소실반감기)는 BA-Calc(ver. 1.1.1)10)< 이용하여 semi-log plot으로부터 구하였고, AUCin;는 AUC36h에 36시간째의 약물농도를 Ke로 나눈 값을 더하여 얻었으며 Ka(흡수속도상수) 는 잔차법 (method of residuals)에 의하여 구하였다.
- 혈장 중 레보설피리드의 정량은 이미 보고된 레보설피리드의 HPLC를 이용한 분석법5,8,9)을 참고하였다. 이동상으로 20 mM 인산이수소칼륨 용액 (pH 3.
성능/효과
- 4 완충액에서 분배계수(Kp)도 매우 낮으며, 생체내 흡수율이 낮은 약물이다.2)설피리드는 두 개 의 pKa 값(pKai 9.0-nitrogen of the pyrrolidine ring, pKa2 10.2-sulphamoyl group)을 가지며,2,1) pH-분배 가설에 의하면 생리적 pH에서 주로 이온형으로 존재하여 약물의 흡수를 저해시키는 결과를 초래한다.
- 7로 이소메릭정과 상당히 유사하였다. Cmax의 경우 AUCinf 보다는 차이가 있으나, 이는 한국 인내 다른 group과 비교 시의 차이와 동등한 정도로 해석되었으며, 이에 기초하여 이탈리아인을 대상으로 레보설피리드제제 50mg를 정맥내 투여한 경우에 대하여 이소메릭정의 절대생체이용률을 유추한 결과 약 43%이었다.
- 2) 900 ml, lOOrpm의 조건에서 20분간 평균용출율이 80%이면 적합한 것으로 규정하고 있다. In vitrv 시험 결과, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 시험액에서는 15분 이내에 평균용출율이모두 85% 이상으로 높게 나타났으나, 물에서는 상대적으로 용출이 느리게 나타나 약 2시간 경과시 80% 이상에 도달하였다(Figure 1). 레보설피리드는 약염기성 약물로서 두 개의 pKa 값(pKai 9.
- 건강한 한국인 성인 남성 30명을 무작위로 2군으로 나누어 2x2 교차시험법으로 2시기에 걸쳐 레보설피리드 25 mg 정제를 투여하여 약물속도론적 파라미터를 얻을 수 있었고, 이소메릭정과 레보프라이드정 A의 AUC36h와 Gnax 실측치를 로그 변환하여 유의수준 0.05에서 분산분석 (ANOVA)을 실시한 결과 본 시험의 두 가지 레보설피리드 제제가 동일 group 내에서 생물학적으로 동등함을 알 수 있었다. 이소메릭정의경우 평균 AUC361는 690.
- 용량-직선성 상관관계를 나타내었다. 그러나, 생체이용률에 있어서 동양인과 서양인의 인종차에 따른 편차가 크게 나타났을 뿐만 아니라, 같은 한국인 내에서도 현격한 개체차이가 있음을 알 수 있었다.
- 0)에 의한 역추출을 수행하여 보통의 혈장시료 분석 시 나타나는 내인성의 간섭 피크 출현이 현저하게 줄었으며, 인접한 피크 역시 약물 피크와 1분 정도의 거리에 떨어져 있다. 레보설피리드 피이크의 유지시간은 약 664분, 내부표준물질 피이크의 유지시간은 약 9.47분이었고, 분석조건에서 레보설피리드 및 내부표준물질은 기타 혈장 성분들과 잘 분리되었다. 신호대 잡음비(S/N ratio)* 10으로 하고, 정밀성이 15% 이하이고, 정확성이 85-115%인 조건을 만족하는 농도에서 정량한계를 구하였을 때 그 값은 이었으며, 추출회수율은 84.
- 05에서 분산분석 (ANOVA)을 실시하였다. 로그변환한 AUC36h 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log 0.9331~log 1.0347이고, 로그 변환한 Cg 평균치 차의 90% 신뢰구간은 log 0.9397~log L0940이었으며 군/순서효과 검정에서도 유의성 있는 차이가 없었다. 이와 같은 결과는 식품의약품안전청 고시 생물학적 동등성 시험기준 7)의 생물학적동등성 판정기준에 의하면 동등한 것으로서, 본 시험의 두 가지 레보설피리드 제제가 동일 group내에서 생물학적으로 동등함을 알 수 있었다.
- 본 연구에서는 피험자 30인의 평균 혈장 중 약물 농도를 시간에 따라 세미로그 플롯한 그래프의 소실상이 직선성이므로 1차 속도 과정에 따라 소실이 일어나는 것으로 해석하였으며, 통상적인 잔차법에 의해 흡수속도상수를 구한 결과 1.00±1.09hr-1이었다. Figure 5에 임의의 피험자 1인(No.
- 2로서 생물학적으로 동등한 것으로 보고되었다. 서로 다른 group의 한국인을 대상으로 개체차에 따른 생체이용률의 차를 비교하기 위하여(Table ffl) 레보피드정과 이소메릭정의 AUC36h와 Cmax를 F-검정한 결과 a=0.05 에서 F비가 각각 1.6086, 1.2656으로 F 기각치 범위(0.4619 ~2.1651)내에 들어 등분산성이 있었고, Student's t-test에 의해 유의성을 검증한 결과 P<0.05에서 유의한 차이를 보였으며, 이소메릭정에 대하여 레보피드정은 AUC36h에 대하여 평균 -23.5%, Cmax는 평균 -19.4% 차이를 보였다. 실제적으로 동일한 제품인 레보프라이드정 A와 B를 비교해보면, AUC36h와 Cmax의 F-검정 결과 a=0.
- 47분이었고, 분석조건에서 레보설피리드 및 내부표준물질은 기타 혈장 성분들과 잘 분리되었다. 신호대 잡음비(S/N ratio)* 10으로 하고, 정밀성이 15% 이하이고, 정확성이 85-115%인 조건을 만족하는 농도에서 정량한계를 구하였을 때 그 값은 이었으며, 추출회수율은 84.32±6.85%이었다, 혈장시료로부터 구한 레보설피리드 검량선의 계산식은 Y=0.0221X-0.0193 (r2=d로 2-100ng/ml 범위에서 양호한 직선성을 나타내었고, 이 농도범위에 있어서 레보설피리드의 정밀성은 일내 정밀성이 6.99% 이하이고, 일간 정밀성은 9.49% 이하이며, 정확성은 102.71% 이하이었다(Table Ⅰ), 이로부터 혈장 중 레보설피리드에 대한 본 HPLC 분석법은 인체에 대한 BA 시험에 이용될 수 있는 충분한 감도, 특이성, 직선성, 정확성 및 정밀성을 갖고 았음을 알 수 있었다.
- 4% 차이를 보였다. 실제적으로 동일한 제품인 레보프라이드정 A와 B를 비교해보면, AUC36h와 Cmax의 F-검정 결과 a=0.05 에서 F비가 각각 1.4282, 1.0798로 F 기각치 범위(0.4619~2.1651)내에 들어 마찬가지로 등분산성이 있었고, AUC36h은 평균 -24%, Gg 는 -17.8%의 차이를 나타내었다. 한편, Student's t-test에 의한 유의성 검증 결과, P<0.
- 그러나, 삽입된 그래프에서 볼 수 있는 바와 같이 세미로그 플롯한 그래프가 직선성이므로, 흡수가 0차 속도보다는 1차 속도 과정을 따르는 것으로 판단되었다. 이상의 결과는 Imondi 등, 14) Sugnaux와 Benakis15)의 연구결과와 잘 일치하는 것으로서, 이들은 레보설피리드가 1차 속도 과정에 의해 흡수되는 것으로 해석하였으며, 흡수속도상수(hrT)는 0.90-1.90, 흡수반감기 (hr)는 0.33-0.83로서 본 연구와 비슷한 결과를 나타내었다.
- 9397~log L0940이었으며 군/순서효과 검정에서도 유의성 있는 차이가 없었다. 이와 같은 결과는 식품의약품안전청 고시 생물학적 동등성 시험기준 7)의 생물학적동등성 판정기준에 의하면 동등한 것으로서, 본 시험의 두 가지 레보설피리드 제제가 동일 group내에서 생물학적으로 동등함을 알 수 있었다.
- 혈장 중 레보설피리드의 분석법의 차이에 따라 약물속도론 적 파라미터의 차이가 나타날 수 있으나, 각 문헌에서 제시하고 있는 분석법에 실제적인 차이가 명확히 제시되지 않아 분석방법에 의한 오차를 제외하는 전제하에 이소메릭정을 표준제제로 했을 때 상대생체이용률(F-rel)은 이탈리아인에 레보설피리드 25 mg을 투여한 경우1) 99.3%, 프랑스인에 설피리드 200 mg을 투여한 경우2)144.9%, 스웨덴인에 설피리드 100mg을 투여한 경우3)45.0%이었고, 이외에 다른 용량의 레보설피리드 및 설피리드를 투여한 경우의 상대 생체이용률은 58.2~158.6%로서 편차가 매우 크게 나타나 한국인과 외국인 간의 인종에 따른 차이가 있을 뿐 아니라, 같은서양인에서도 개체차가 큰 것을 알 수 있었다. 이러한 상대 생체이용률은 레보설피리드 제제의 경구 투여시 25-200mg 범위내에서 AUGin와 Cmax가 직선성을 보이는 것에 기초하여 산출한 것으로, 용량-직선성의 관계는 아래에 기술하였다.
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