고호모시스테인 혈증은 동맥경화의 새로운 위험인자로 간주되고 있다. 그러나 호모시스테인이 동맥경화를 일으키는 세포기전은 확립되지 않았다. 호모시스테인은 필수 아미노산인 methionine이 메틸화되어 중간물질인 S-adenosyl methionine (SAM)과 S-adenosyl homocysteine (SAH)를 거쳐 합성이 되고, 호모시스테인은 remethylation에 의하여 다시 methionine이 되는 일련의 pathway를 거친다. 이 과정에서 세포내 호모시스테인은 SAH hydrolase (SAHH)에 의해 SAH가 가수분해되면서 합성이 되는데, 본 연구에서는 이 반응이 가역반응이라는 데에 주목하였다. 배양된 혈관내피세포에 호모시스테인을 처리하였을 때 ...
고호모시스테인 혈증은 동맥경화의 새로운 위험인자로 간주되고 있다. 그러나 호모시스테인이 동맥경화를 일으키는 세포기전은 확립되지 않았다. 호모시스테인은 필수 아미노산인 methionine이 메틸화되어 중간물질인 S-adenosyl methionine (SAM)과 S-adenosyl homocysteine (SAH)를 거쳐 합성이 되고, 호모시스테인은 remethylation에 의하여 다시 methionine이 되는 일련의 pathway를 거친다. 이 과정에서 세포내 호모시스테인은 SAH hydrolase (SAHH)에 의해 SAH가 가수분해되면서 합성이 되는데, 본 연구에서는 이 반응이 가역반응이라는 데에 주목하였다. 배양된 혈관내피세포에 호모시스테인을 처리하였을 때 세포사멸이 유발되었고 세포내 SAH농도가 증가하였다. siRNA 를 이용하여 SAHH의 발현을 억제했을 때 호모시스테인에 의한 세포사멸이 감소하였다. 세포내 SAH의 증가는 SAM 이 다른 물질에 methyl 기를 공여하는 SAM-dependent methylation반응이 억제될 것으로 추론하였고 실제 호모시스테인은 SAM 과 Phospahtidylethanolamin (PE)으로부터 Phosphatidylcholine (PC)을 생성하는 Phosphatidylethanlolamine methyl transferase (PEMT) 의 발현을 억제하였다. siRNA를 이용하여 PEMT의 발현을 억제시켰을 때 SAM은 호모시스테인에 의한 세포사멸을 감소시키지 않았다. 이에 반해 PEMT를 통하지 않고 직접 PC 생산을 증가시키는 CDP-choline 은 호모시스테인에 의한 세포사멸을 감소시켰다. 한편 호모시스테인은 세포내 ER stress 를 증가시켰는데 SAM, PC와 SAHH siRNA는 공통적으로 이를 감소시켰다. 이상의 결과는 호모시스테인에 의한 혈관기능 이상이 호모시스테인에 의해 직접 발생하는 것이 아니라 이와 관련된 대사과정의 변화를 초래하여 PC의 합성감소를 일으키고 이에 따른 PC 합성의 감소가 ER stress 를 유발하여 혈관내피세포 사멸을 일으킨다는 새로운 가능성을 제시하고 있다.
고호모시스테인 혈증은 동맥경화의 새로운 위험인자로 간주되고 있다. 그러나 호모시스테인이 동맥경화를 일으키는 세포기전은 확립되지 않았다. 호모시스테인은 필수 아미노산인 methionine이 메틸화되어 중간물질인 S-adenosyl methionine (SAM)과 S-adenosyl homocysteine (SAH)를 거쳐 합성이 되고, 호모시스테인은 remethylation에 의하여 다시 methionine이 되는 일련의 pathway를 거친다. 이 과정에서 세포내 호모시스테인은 SAH hydrolase (SAHH)에 의해 SAH가 가수분해되면서 합성이 되는데, 본 연구에서는 이 반응이 가역반응이라는 데에 주목하였다. 배양된 혈관내피세포에 호모시스테인을 처리하였을 때 세포사멸이 유발되었고 세포내 SAH농도가 증가하였다. siRNA 를 이용하여 SAHH의 발현을 억제했을 때 호모시스테인에 의한 세포사멸이 감소하였다. 세포내 SAH의 증가는 SAM 이 다른 물질에 methyl 기를 공여하는 SAM-dependent methylation반응이 억제될 것으로 추론하였고 실제 호모시스테인은 SAM 과 Phospahtidylethanolamin (PE)으로부터 Phosphatidylcholine (PC)을 생성하는 Phosphatidylethanlolamine methyl transferase (PEMT) 의 발현을 억제하였다. siRNA를 이용하여 PEMT의 발현을 억제시켰을 때 SAM은 호모시스테인에 의한 세포사멸을 감소시키지 않았다. 이에 반해 PEMT를 통하지 않고 직접 PC 생산을 증가시키는 CDP-choline 은 호모시스테인에 의한 세포사멸을 감소시켰다. 한편 호모시스테인은 세포내 ER stress 를 증가시켰는데 SAM, PC와 SAHH siRNA는 공통적으로 이를 감소시켰다. 이상의 결과는 호모시스테인에 의한 혈관기능 이상이 호모시스테인에 의해 직접 발생하는 것이 아니라 이와 관련된 대사과정의 변화를 초래하여 PC의 합성감소를 일으키고 이에 따른 PC 합성의 감소가 ER stress 를 유발하여 혈관내피세포 사멸을 일으킨다는 새로운 가능성을 제시하고 있다.
Hyperhomocysteinemia is regarded as a new modifiable risk factor for atherosclerosis. However, biochemical mechanism linking homocysteine and atherosclerosis is not completely understood. Homocysteine is synthesized by the methylation of the essential amino acid, methionine, via two intermediate com...
Hyperhomocysteinemia is regarded as a new modifiable risk factor for atherosclerosis. However, biochemical mechanism linking homocysteine and atherosclerosis is not completely understood. Homocysteine is synthesized by the methylation of the essential amino acid, methionine, via two intermediate compounds, S-adenosyl methionine (SAM) and S-adenosyl homocysteine (SAH), and is converted to methionine by remethylation pathway that requires folate and vitamin B12. Intracellular homocysteine derives from SAH hydrolysis through SAH hydrolase (SAHH), a reversible reaction with a dynamic equilibrium that strongly favors SAH synthesis. In cultured human aortic endothelial cells (HAEC), homocysteine induced cell apoptosis and elevation of intracellular SAH level. siRNA against SAHH reversed homocysteine-induced apoptosis. We hypothesized that SAM-dependent methylation is inhibited by elevation of intracellular SAH level. As expected, homocysteine inhibited the expression of phosphatidylethanlolamine methyl transferase (PEMT) that catalyzes synthesis of phosphatidylcholine (PC) from phospahtidylethanolamin (PE). SAM did not decrease homocysteine-induced apoptosis of HAEC in PEMT siRNA trasfected condition; however, CDP-choline, which increases PC synthesis without PEMT reaction, decreased homocysteine-induced apoptosis. Homocysteine-induced increase of the expressions of ER stress marker proteins (CHOP, phospho-IRE1) was decreased by SAM, PC and SAHH siRNA. These results show that homocysteine does not directly induce endothelial apoptosis but indirectly induces apoptosis through increase of SAH and inhibition of PC synthesis, which increase ER stress in vascular endothelial cells.
Hyperhomocysteinemia is regarded as a new modifiable risk factor for atherosclerosis. However, biochemical mechanism linking homocysteine and atherosclerosis is not completely understood. Homocysteine is synthesized by the methylation of the essential amino acid, methionine, via two intermediate compounds, S-adenosyl methionine (SAM) and S-adenosyl homocysteine (SAH), and is converted to methionine by remethylation pathway that requires folate and vitamin B12. Intracellular homocysteine derives from SAH hydrolysis through SAH hydrolase (SAHH), a reversible reaction with a dynamic equilibrium that strongly favors SAH synthesis. In cultured human aortic endothelial cells (HAEC), homocysteine induced cell apoptosis and elevation of intracellular SAH level. siRNA against SAHH reversed homocysteine-induced apoptosis. We hypothesized that SAM-dependent methylation is inhibited by elevation of intracellular SAH level. As expected, homocysteine inhibited the expression of phosphatidylethanlolamine methyl transferase (PEMT) that catalyzes synthesis of phosphatidylcholine (PC) from phospahtidylethanolamin (PE). SAM did not decrease homocysteine-induced apoptosis of HAEC in PEMT siRNA trasfected condition; however, CDP-choline, which increases PC synthesis without PEMT reaction, decreased homocysteine-induced apoptosis. Homocysteine-induced increase of the expressions of ER stress marker proteins (CHOP, phospho-IRE1) was decreased by SAM, PC and SAHH siRNA. These results show that homocysteine does not directly induce endothelial apoptosis but indirectly induces apoptosis through increase of SAH and inhibition of PC synthesis, which increase ER stress in vascular endothelial cells.
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