[학위논문]CD137자극에 의한 Foxp3+CD4+ regulatory T cells의 TCR-비의존적인 증식에 관한 연구 TCR-independent expansion of FoxP3+CD4+ regulatory T cells by CD137 stimulation원문보기
우리는 이전의 논문에서 공동 자극 분자이며 종양 괴사 인자수용체 superfamily의 하나인 CD137이 생체 내에서 동종에 반응하는 CD4+ T cells을 activation induced cell death (AICD) 에 의해 제거할 수 있다는 것을 증명하였다. 그러므로 만성 이식 편대 숙주 질병 (chronic graft-versus-host disease : cGVHD) 모델인 DBA/2 mouse를 방사선 노출하지 않은 (C57BL/6 × DBA/2)...
우리는 이전의 논문에서 공동 자극 분자이며 종양 괴사 인자수용체 superfamily의 하나인 CD137이 생체 내에서 동종에 반응하는 CD4+ T cells을 activation induced cell death (AICD) 에 의해 제거할 수 있다는 것을 증명하였다. 그러므로 만성 이식 편대 숙주 질병 (chronic graft-versus-host disease : cGVHD) 모델인 DBA/2 mouse를 방사선 노출하지 않은 (C57BL/6 × DBA/2)F1 (BDF1)로 이식한 모델에서 만성 이식 편대 숙주 질병을 예방할 수 있음을 확인하였다. 이 연구에서, 우리는 급성 이식 편대 숙주 질병 (acute graft-versus-host disease : aGVHD) 모델인 C57BL/6 mouse를 방사선 노출하지 않은 BDF1로 이식한 급성 이식 편대 숙주 질병에서 CD137의 효과를 알아보고자 하였다. 생체 내에서 CD137 자극은 C57BL/6 → 방사선 노출하지 않은 BDF1 급성 이식 편대 숙주 질병 모델에서 공여자의 CD4+ T cell 뿐만 아니라 CD8+ T cell의 AICD를 유발하는데 있어서 높은 효과가 있음을 알았다. 게다가 CD137 자극에 의해 생착된 공여자 T cell은 수여자 동종항원에 대한 동종 반응성을 보이지 않았으며, CD137 자극은 수여자에 이식된 성숙한 공여자 T cell 집단으로부터 동종 반응성을 가지는 공여자 T cell을 완전하게 제거하였다. 흥미롭게도, CD137 자극은 수여자의 regulatory T cell증가를 유도하였으며, 이식 편대 숙주 질병을 재유도 하였을 때 항 CD137 단일클론항체를 처리한 수여자 생쥐에서는 이식 편대 숙주 질병이 일어나지 않는다는 것을 확인하였다. 이는 항 CD137 단일클론항체의 처리가 수여자 생쥐에서 공여자 T cell에 대한 관용적인 환경을 만들어 주기 때문이며, IL-2와 regulatory T cell이 CD137의 효과에 그 역할을 한다는 것을 증명하였다. 이를 통해서 CD137 자극은 어버이에서 F1세대로의 이식 편대 숙주 질병 모델에서 급성 이식 편대 숙주 질병의 예방법으로서 사용될 수 있을 것이다.
우리는 이전의 논문에서 공동 자극 분자이며 종양 괴사 인자 수용체 superfamily의 하나인 CD137이 생체 내에서 동종에 반응하는 CD4+ T cells을 activation induced cell death (AICD) 에 의해 제거할 수 있다는 것을 증명하였다. 그러므로 만성 이식 편대 숙주 질병 (chronic graft-versus-host disease : cGVHD) 모델인 DBA/2 mouse를 방사선 노출하지 않은 (C57BL/6 × DBA/2)F1 (BDF1)로 이식한 모델에서 만성 이식 편대 숙주 질병을 예방할 수 있음을 확인하였다. 이 연구에서, 우리는 급성 이식 편대 숙주 질병 (acute graft-versus-host disease : aGVHD) 모델인 C57BL/6 mouse를 방사선 노출하지 않은 BDF1로 이식한 급성 이식 편대 숙주 질병에서 CD137의 효과를 알아보고자 하였다. 생체 내에서 CD137 자극은 C57BL/6 → 방사선 노출하지 않은 BDF1 급성 이식 편대 숙주 질병 모델에서 공여자의 CD4+ T cell 뿐만 아니라 CD8+ T cell의 AICD를 유발하는데 있어서 높은 효과가 있음을 알았다. 게다가 CD137 자극에 의해 생착된 공여자 T cell은 수여자 동종항원에 대한 동종 반응성을 보이지 않았으며, CD137 자극은 수여자에 이식된 성숙한 공여자 T cell 집단으로부터 동종 반응성을 가지는 공여자 T cell을 완전하게 제거하였다. 흥미롭게도, CD137 자극은 수여자의 regulatory T cell증가를 유도하였으며, 이식 편대 숙주 질병을 재유도 하였을 때 항 CD137 단일클론항체를 처리한 수여자 생쥐에서는 이식 편대 숙주 질병이 일어나지 않는다는 것을 확인하였다. 이는 항 CD137 단일클론항체의 처리가 수여자 생쥐에서 공여자 T cell에 대한 관용적인 환경을 만들어 주기 때문이며, IL-2와 regulatory T cell이 CD137의 효과에 그 역할을 한다는 것을 증명하였다. 이를 통해서 CD137 자극은 어버이에서 F1세대로의 이식 편대 숙주 질병 모델에서 급성 이식 편대 숙주 질병의 예방법으로서 사용될 수 있을 것이다.
We previously demonstrated that in vivo engagement of CD137, a member of TNF receptor superfamily, can delete alloreactive CD4+ T cell through the induction of activation-induced cell death (AICD), thus preventing chronic GVHD in the DBA/2 → unirradiated (C57BL/6 × DBA/2)F1 (BDF1) chronic GVHD model...
We previously demonstrated that in vivo engagement of CD137, a member of TNF receptor superfamily, can delete alloreactive CD4+ T cell through the induction of activation-induced cell death (AICD), thus preventing chronic GVHD in the DBA/2 → unirradiated (C57BL/6 × DBA/2)F1 (BDF1) chronic GVHD model. In this study, we further showed that in vivo engagement of CD137 was highly effective in triggering AICD of donor CD8+ T cell as well as donor CD4+ T cell in the C57BL/6 → unirradiated BDF1 acute GVHD model. Even though CD137 stimulation facilitated lethal GVHD in mice preconditioned with a higher dosage of total body irradiation, CD137 stimulation rather completely prevented acute GVHD without impairing donor cell engraftment in mice preconditioned with a lower dosage of total body irradiation (100 rad). Further analysis showed that engrafted donor T cell followed by CD137 stimulation did not exhibit alloreactivity to host alloantigens, further demonstrating that CD137 stimulation completely removed alloreactive donor T cell from the mature donor T cell pool transferred into the host. Interestingly, CD137 stimulation might induce tolerance to host antigens, since GVHD did not occur in recipient mice that had received anti-CD137 mAb, when GVHD was reinduced. In sum, CD137 stimulation may be used as a GVHD prophylaxis in a parent-into-F1 GVHD setting.
We previously demonstrated that in vivo engagement of CD137, a member of TNF receptor superfamily, can delete alloreactive CD4+ T cell through the induction of activation-induced cell death (AICD), thus preventing chronic GVHD in the DBA/2 → unirradiated (C57BL/6 × DBA/2)F1 (BDF1) chronic GVHD model. In this study, we further showed that in vivo engagement of CD137 was highly effective in triggering AICD of donor CD8+ T cell as well as donor CD4+ T cell in the C57BL/6 → unirradiated BDF1 acute GVHD model. Even though CD137 stimulation facilitated lethal GVHD in mice preconditioned with a higher dosage of total body irradiation, CD137 stimulation rather completely prevented acute GVHD without impairing donor cell engraftment in mice preconditioned with a lower dosage of total body irradiation (100 rad). Further analysis showed that engrafted donor T cell followed by CD137 stimulation did not exhibit alloreactivity to host alloantigens, further demonstrating that CD137 stimulation completely removed alloreactive donor T cell from the mature donor T cell pool transferred into the host. Interestingly, CD137 stimulation might induce tolerance to host antigens, since GVHD did not occur in recipient mice that had received anti-CD137 mAb, when GVHD was reinduced. In sum, CD137 stimulation may be used as a GVHD prophylaxis in a parent-into-F1 GVHD setting.
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