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최근 생명공학 기술의 진보에 따라 사람의 유전체 서열이 완전히 해독되었고, 생명체의 염기서열과 유전자 해독이 이루어지고 있다. 이와 더불어 생물정보학의 발달로 가능해진 대용량 데이터 처리기술(high-throughput technology)의 발전에 따라 생명시스템에 대한 많은 양의 정보데이터가 쏟아져 나오고 있다. 그러나 여전히 유전자와 생물학적 기능에 대한 이해는 미흡한 것이 사실이다. 생명체와 같은 복잡한 시스템을 이해하고 응용하기 위해서는 각각의 구성요소의 개별적 기능뿐 아니라 그들의 상호작용에 대한 이해가 필요하다. 이러한 생명체의 상호작용에 대한 이해는 하나의 객체에 대한 구성요소들 보다는 전체 시스템의 표현에 대한 분석을 요구한다. 생명체의 복잡한 시스템은 몇몇 ...

최근 생명공학 기술의 진보에 따라 사람의 유전체 서열이 완전히 해독되었고, 생명체의 염기서열과 유전자 해독이 이루어지고 있다. 이와 더불어 생물정보학의 발달로 가능해진 대용량 데이터 처리기술(high-throughput technology)의 발전에 따라 생명시스템에 대한 많은 양의 정보데이터가 쏟아져 나오고 있다. 그러나 여전히 유전자와 생물학적 기능에 대한 이해는 미흡한 것이 사실이다. 생명체와 같은 복잡한 시스템을 이해하고 응용하기 위해서는 각각의 구성요소의 개별적 기능뿐 아니라 그들의 상호작용에 대한 이해가 필요하다. 이러한 생명체의 상호작용에 대한 이해는 하나의 객체에 대한 구성요소들 보다는 전체 시스템의 표현에 대한 분석을 요구한다. 생명체의 복잡한 시스템은 몇몇 대사회로에 대해 정상상태 가정을 바탕으로 한 부분적 분석과 더불어, 전체적 시스템에 대한 동적모사(dynamic simulation)에 의하여 분석될 수 있다. 하지만, 이렇게 전체적인 생명체의 대사회로가 완성되었다 하더라도 주위의 환경이나 유전자의 이상기작 등에 대한 동적 거동을 예측하기 위해서는 더 많은 노력이 필요하다. 이러한 노력의 일환으로 복잡한 생물학적 시스템의 전산모사는 필수적이다. 그렇지만 현재의 모사 수준은 기반 지식의 부족으로 인하여 모델 분석 및 예측 능력이 어느 정도 제한되어 있는 것 또한 사실이다. 따라서 다음과 같은 지식 창출과정이 필요하다. 먼저, 원하는 정보를 얻기 위해 가설을 세우고 실험을 설계한다. 실험을 통하여 데이터가 만들어지면 그것을 바탕으로 데이터 마이닝 혹은 데이터 클러스터링 기법 등을 통하여 모델을 수립한다. 이어 컴퓨터상의 모사를 통해 수립된 모델의 타당성을 검증하여 가설을 보정한다. 이렇게 반복적이고 유기적인 과정을 통하여 새로운 지식을 창출함으로써 신약 개발이나 산업에 유용한 물질을 생산하는 데 이바지할 수 있게 된다. 웹 환경은 기존의 stand-alone 방식에 비하여 언제 어디서나 접근 가능하고 유지보수가 뛰어난 이점을 지닌다. 통합 데이터베이스의 구축에 따른 정보의 축적, 지식의 공유에 따른 새로운 지식 창출이 가능해지는 것 또한 웹의 강력한 이점이다. 그리하여 본 논문에서는 복잡한 생명 현상을 시스템 레벨에서 이해하는 시스템 생물학의 체계적인 방법론과 효과적으로 모델에 적용하여 실험 계획이나 설계에 대한 물리적인 자원 낭비를 막기 위해 적합한 가상세포 모사를 웹 환경에서 가능하도록 WebCell(http://webcell.kaist.ac.kr) 통합환경을 구축하였다. 본 논문연구의 결과인 WebCell을 이용하여 대사반응 네트워크에 대한 정보를 관리하고, 정량적으로 대사흐름을 분석할 수 있으며, 대사회로 상의 각 효소·대사흐름·대산산물 농도의 상관관계를 분석하는 대사 조절 분석 통하여 가상세포의 전체 대사흐름을 조절하는 핵심적인 특정 대사회로 및 효소의 파악 및 예측이 가능하다. 또한 가상세포를 구축할 때 모델 안정성 분석을 통하여 모델의 파라미터를 평가함으로써 새롭게 만들고자 하는 모델의 강건성과 안정성을 보정할 수 있어 모델구축에 도움이 된다. 생명현상에 나타나는 세포의 발현과 같은 규칙적인 기작이나 카오스 기작처럼 정의 불가한 모든 경향의 모델에 대한 대사 조절 분석이 가능하게 함으로써 기존에 모델의 기작이 정상상태로 수렴하지 않으면 분석이 불가능했던 대사조절 분석 평가를 가능하도록 하여 대사경로 뿐만 아니라, 신호전달 네트워크 그리고 유전자 조절 네트워크에 적용하여 각 요소들의 상관관계를 분석 가능하게 되었다. 또한 효과적인 실험계획이나 설계에 도움이 될수 있는 전략으로써Group contribution방법론을 이용하여 원하는 생물학적 모델의 열역학 정보를 예측하고, 생화학적으로 가능한 반응 경로를 공리(Axiom)를 바탕으로 체계적 대상물질의 반응경로를 찾아 내는 P-graph 이론을 통합하여, 유력한 대사 네트워크를 찾아 주는 방법론을 제시하여 실제모델에 적용하여 입증하였다. 본 연구는 웹 통합 가상세포 분석 시스템구축을 통하여 생물학적 모델을 시스템 단계에서 체계적인 분석할수 있도록 함으로써 신약개발이나 산업적 응용에 크게 기여 할 것이다.

Abstract ▼ AI-Helper

An integrated web-based environment for analysis and control of complex biological networks has been established for system level understanding of biological system. The developed biological models are validated by thermodynamic balancing constraints and studied with conservation analysis, pathway a...

An integrated web-based environment for analysis and control of complex biological networks has been established for system level understanding of biological system. The developed biological models are validated by thermodynamic balancing constraints and studied with conservation analysis, pathway analysis, and dynamic simulation in the developed environment. In addition, a systematic approach for metabolic control analysis of any biochemical systems is introduced. The steady-state concentrations, time-varying control coefficients and the responsive changes of sustained oscillatory behaviors are measured following the proposed scheme. A novel methodology exploiting the advantages of the process graph and thermodynamic principles is developed for efficient and effective identification of feasible pathways in this work. The process graph theory and flux balance analysis are applied to produce the physically feasible metabolic networks based on mass balances. This solution is further refined by pathway evaluation based on thermodynamic principles. The selected pathways are believed to be dominant and feasible, providing the crucial information for experimental design. This will save a lot of time and effort for wet experiments. The dynamic simulation tool that has been developed for quantitative and dynamic analysis of cellular network is named as WebCell. It allows the customized modeling as well as the access to model library which stores the published models. The model library can serve as a comprehensive, web-accessible educational system for revisiting publicly available kinetic models. WebCell will be used as a powerful tool for biological researches, the identification of drug targets and industrial applications.

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