신경계 발달 장애는 뇌신경 발달의 손상으로 감정, 학습, 기억 등 다양한 분야에 영향을 미치는데, 지난 십년간 전 세계적으로 주의력결핍/과잉행동 장애(ADHD), 자폐증, 투렛 증후군과 같은 소아청소년기의 신경행동장애들이 급속하게 증가하고 있다. 이는 진단 기준의 변화에 기인하기도 하지만 유전인자와 ...
신경계 발달 장애는 뇌신경 발달의 손상으로 감정, 학습, 기억 등 다양한 분야에 영향을 미치는데, 지난 십년간 전 세계적으로 주의력결핍/과잉행동 장애(ADHD), 자폐증, 투렛 증후군과 같은 소아청소년기의 신경행동장애들이 급속하게 증가하고 있다. 이는 진단 기준의 변화에 기인하기도 하지만 유전인자와 환경인자의 상호 작용으로 증가했을 개연성도 있다. 각 질환들을 연구하기 위하여 다양한 동물모델들이 개발되어 있지만 발병 기전이 명확히 밝혀지지 않았고 동물모델을 이용한 유전-환경 상호작용의 연구도 거의 되어있지 않다. 본 연구에서는 소아청소년기의 신경행동장애 중 높은 비율을 차지하는 ADHD를 대상으로 질환의 특성을 지니면서 손쉽게 접근할 수 있는 동물모델을 확보하고, 확보된 동물모델을 이용한 질환 기전 규명 및 유전-환경 상호작용에 대한 연구를 진행해보고자 하였다 ADHD 동물모델은 대표적인 환경적 요인 중 하나인 저산소증을 적용하였다. 출생 후 2일인 SD 랫드를 100% 질소에 20분간 노출시킨 후 3주령이 되었을 때 행동분석을 하였다. 저산소증군은 대조군에 비하여 일반운동 활성의 현저한 증가를 보여 과잉행동을 나타냈다. 또한 Y자형 미로 시험에서 저산소증군은 대조군에 비해 행동변경력이 유의하게 감소하는 주의력 저하를 나타내었다. 절수시킨 동물이 물을 얻기 위해 위해자극(전기자극)을 감수하는 횟수와 보상을 취하는 시간 및 횟수를 기준으로 평가한 충동성 시험에서 저산소증군은 충동성도 증가하였다. 7주령에서는 저산소증군에서 증가되었던 과잉행동 양상이 줄어들고 주의력 저하는 계속 나타났다. 이는 소아기에 발병한 ADHD 증상이 청소년기를 거치면서 과잉행동은 줄어들더라도 주의력결핍은 오랫동안 남아 있을 수 있음을 보여준다. 한편, 저산소증 유발 흰쥐의 2세대에서도 과잉행동이 나타나서 주산기 저산소증이 후천유전적인 변동을 유발하여 후세대에까지 영향을 미칠 수 있음을 확인할 수 있었다. ADHD의 발병 기전을 알아보기 위하여 두뇌조직에서의 신경학적 변화를 검색하였다. 그 결과 저산소증에 의해 두뇌 조직 내 노르에피네프린수송체(NET)의 발현이 현저히 증가되어 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 신경줄기세포 표지자인 nestin의 발현은 저산소증에 의해서 출생 초기 두뇌 조직에서 약간 증가하는 경향을 보여 저산소증이 신경교세포 면역활성화 및 분화 조절에 관계될 가능성을 시사하였다. 확보된 저산소증 동물들을 ADHD 치료효능이 있는 물질의 효능검색에 활용할 수 있는지를 시험하였다. 저산소증 동물 모델의 다양성 확보를 위해 생쥐에게 저산소증을 유발시켰을 때 운동거리 및 운동기간에서 유의성 있는 증가를 보였으나 5분간의 짧은 처치로 운동능력이 오히려 증가하는 것이 보였다. 이는 저산소증에 의한 반응에 종간 차이가 있으며 추가 연구가 필요할 것으로 보인다. ADHD의 동반질환으로 나타나는 운동틱 증상이 저산소증 유발 조건에서 어떻게 나타는지를 확인하기 위해 DOI를 이용한 머리연축운동을 측정하였다. 신생아기 생쥐에 저산소증을 유발시켰을 경우 DOI를 주입하였을 때 머리 연축 반응이 더욱 현저하게 나타났다. 이는 주산기 저산소증에 의한 후생유전학적 신경계 발달 변동이 운동틱의 발현증가에 영향을 주었음을 의미한다. 향후 각종 환경인자 및 유전인자와의 상호작용에 의한 신경학적 증상 변화에 주산기 저산소증 모델이 효과적으로 사용될 수 있음을 의미한다. 홍삼추출액 200mg/kg을 1주일간 경구투여하면 저산소증군에서 과잉행동을 억제하고 NET 발현을 감소시키지만, 대조군에서는 일반운동 활성을 오히려 증가시켜 더 많은 연구가 필요함을 시사하였다. 결론적으로 주산기 저산소증 모델은 ADHD의 연구에 적합한 과잉행동, 주의력 결핍, 충동성을 나타내며 치료 후보 물질의 효능검색에도 사용될 수 있음을 확인하였다. 주산기 저산소증에 의한 과잉행동은 NET의 과다 발현에 의해 매개될 가능성을 확인하였으며 본 연구에서 사용된 주산기 저산소증 모델은 향후 ADHD 및 관련 소아 뇌발달장애의 유전자-환경, 환경-환경 상호작용 등의 연구에 응용될 수 있을 것으로 사료된다.
신경계 발달 장애는 뇌신경 발달의 손상으로 감정, 학습, 기억 등 다양한 분야에 영향을 미치는데, 지난 십년간 전 세계적으로 주의력결핍/과잉행동 장애(ADHD), 자폐증, 투렛 증후군과 같은 소아청소년기의 신경행동장애들이 급속하게 증가하고 있다. 이는 진단 기준의 변화에 기인하기도 하지만 유전인자와 환경인자의 상호 작용으로 증가했을 개연성도 있다. 각 질환들을 연구하기 위하여 다양한 동물모델들이 개발되어 있지만 발병 기전이 명확히 밝혀지지 않았고 동물모델을 이용한 유전-환경 상호작용의 연구도 거의 되어있지 않다. 본 연구에서는 소아청소년기의 신경행동장애 중 높은 비율을 차지하는 ADHD를 대상으로 질환의 특성을 지니면서 손쉽게 접근할 수 있는 동물모델을 확보하고, 확보된 동물모델을 이용한 질환 기전 규명 및 유전-환경 상호작용에 대한 연구를 진행해보고자 하였다 ADHD 동물모델은 대표적인 환경적 요인 중 하나인 저산소증을 적용하였다. 출생 후 2일인 SD 랫드를 100% 질소에 20분간 노출시킨 후 3주령이 되었을 때 행동분석을 하였다. 저산소증군은 대조군에 비하여 일반운동 활성의 현저한 증가를 보여 과잉행동을 나타냈다. 또한 Y자형 미로 시험에서 저산소증군은 대조군에 비해 행동변경력이 유의하게 감소하는 주의력 저하를 나타내었다. 절수시킨 동물이 물을 얻기 위해 위해자극(전기자극)을 감수하는 횟수와 보상을 취하는 시간 및 횟수를 기준으로 평가한 충동성 시험에서 저산소증군은 충동성도 증가하였다. 7주령에서는 저산소증군에서 증가되었던 과잉행동 양상이 줄어들고 주의력 저하는 계속 나타났다. 이는 소아기에 발병한 ADHD 증상이 청소년기를 거치면서 과잉행동은 줄어들더라도 주의력결핍은 오랫동안 남아 있을 수 있음을 보여준다. 한편, 저산소증 유발 흰쥐의 2세대에서도 과잉행동이 나타나서 주산기 저산소증이 후천유전적인 변동을 유발하여 후세대에까지 영향을 미칠 수 있음을 확인할 수 있었다. ADHD의 발병 기전을 알아보기 위하여 두뇌조직에서의 신경학적 변화를 검색하였다. 그 결과 저산소증에 의해 두뇌 조직 내 노르에피네프린 수송체(NET)의 발현이 현저히 증가되어 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 신경줄기세포 표지자인 nestin의 발현은 저산소증에 의해서 출생 초기 두뇌 조직에서 약간 증가하는 경향을 보여 저산소증이 신경교세포 면역활성화 및 분화 조절에 관계될 가능성을 시사하였다. 확보된 저산소증 동물들을 ADHD 치료효능이 있는 물질의 효능검색에 활용할 수 있는지를 시험하였다. 저산소증 동물 모델의 다양성 확보를 위해 생쥐에게 저산소증을 유발시켰을 때 운동거리 및 운동기간에서 유의성 있는 증가를 보였으나 5분간의 짧은 처치로 운동능력이 오히려 증가하는 것이 보였다. 이는 저산소증에 의한 반응에 종간 차이가 있으며 추가 연구가 필요할 것으로 보인다. ADHD의 동반질환으로 나타나는 운동틱 증상이 저산소증 유발 조건에서 어떻게 나타는지를 확인하기 위해 DOI를 이용한 머리연축운동을 측정하였다. 신생아기 생쥐에 저산소증을 유발시켰을 경우 DOI를 주입하였을 때 머리 연축 반응이 더욱 현저하게 나타났다. 이는 주산기 저산소증에 의한 후생유전학적 신경계 발달 변동이 운동틱의 발현증가에 영향을 주었음을 의미한다. 향후 각종 환경인자 및 유전인자와의 상호작용에 의한 신경학적 증상 변화에 주산기 저산소증 모델이 효과적으로 사용될 수 있음을 의미한다. 홍삼추출액 200mg/kg을 1주일간 경구투여하면 저산소증군에서 과잉행동을 억제하고 NET 발현을 감소시키지만, 대조군에서는 일반운동 활성을 오히려 증가시켜 더 많은 연구가 필요함을 시사하였다. 결론적으로 주산기 저산소증 모델은 ADHD의 연구에 적합한 과잉행동, 주의력 결핍, 충동성을 나타내며 치료 후보 물질의 효능검색에도 사용될 수 있음을 확인하였다. 주산기 저산소증에 의한 과잉행동은 NET의 과다 발현에 의해 매개될 가능성을 확인하였으며 본 연구에서 사용된 주산기 저산소증 모델은 향후 ADHD 및 관련 소아 뇌발달장애의 유전자-환경, 환경-환경 상호작용 등의 연구에 응용될 수 있을 것으로 사료된다.
Neurodevelopmental disorders have wide effects on mood, learning, memory and others. The prevalence of neurodevelopmental disorders such as autism, attention deficit/hyperactivity disorder(ADHD) and tourette's syndrome has rapidly increased during a last decade. This happens because there are not on...
Neurodevelopmental disorders have wide effects on mood, learning, memory and others. The prevalence of neurodevelopmental disorders such as autism, attention deficit/hyperactivity disorder(ADHD) and tourette's syndrome has rapidly increased during a last decade. This happens because there are not only diagnostic criteria changes but also a possibility of gene-environmental interactions. In this study, the author has focused on a high prevalent neurodevelopmental disorder(ADHD) and tried to have an appropriate animal model to study ADHD. Hypoxia is one of the most common environmental factors. We modified a hypoxia-induced animal model. When SD rats were 2 days old after birth, they were introduced 100% nitrogen gas for 20 minutes. Perinatal hypoxia rats of 3 weeks old age showed hyperactivity, inattention and impulsivity. At 7 weeks old, they did not show hyperactivity but inattention. This means that ADHD symptoms might be weakened through adolescence especially in hyperactivity. However, inattention may last for long. Hypoxia second generation rats showed hyperactivity which means hypoxia could affect epigenetic modification. Hypoxia increased NET and nestin expression in the brain. DAT and SET expression was a little change or not. Hyperactivity and NET expression was decreased by red ginseng extracts administration. When DOI injected to hypoxia-induced mice, HTR was significantly increased. In conclusion, perinatal hypoxia model showed hyperactivity, inattention, impulsivity. This model is appropriate for study ADHD and could be used in screening drug candidates. Hyperactivity in perinatal hypoxia could be mediated by NET overexpression. Hypoxia animal model could be used in a study of gene-environmental interations in neurodevelopmental disorders.
Neurodevelopmental disorders have wide effects on mood, learning, memory and others. The prevalence of neurodevelopmental disorders such as autism, attention deficit/hyperactivity disorder(ADHD) and tourette's syndrome has rapidly increased during a last decade. This happens because there are not only diagnostic criteria changes but also a possibility of gene-environmental interactions. In this study, the author has focused on a high prevalent neurodevelopmental disorder(ADHD) and tried to have an appropriate animal model to study ADHD. Hypoxia is one of the most common environmental factors. We modified a hypoxia-induced animal model. When SD rats were 2 days old after birth, they were introduced 100% nitrogen gas for 20 minutes. Perinatal hypoxia rats of 3 weeks old age showed hyperactivity, inattention and impulsivity. At 7 weeks old, they did not show hyperactivity but inattention. This means that ADHD symptoms might be weakened through adolescence especially in hyperactivity. However, inattention may last for long. Hypoxia second generation rats showed hyperactivity which means hypoxia could affect epigenetic modification. Hypoxia increased NET and nestin expression in the brain. DAT and SET expression was a little change or not. Hyperactivity and NET expression was decreased by red ginseng extracts administration. When DOI injected to hypoxia-induced mice, HTR was significantly increased. In conclusion, perinatal hypoxia model showed hyperactivity, inattention, impulsivity. This model is appropriate for study ADHD and could be used in screening drug candidates. Hyperactivity in perinatal hypoxia could be mediated by NET overexpression. Hypoxia animal model could be used in a study of gene-environmental interations in neurodevelopmental disorders.
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