연구목적: 특발성 폐섬유화증(pulmonary fibrosis)은 폐포 상피세포의 손상(alveolar epithelium injury)이 진행되어 간질성 섬유화를 특징으로 하는 질환으로, 진단 후 평균사망까지의 기간이 3-5년 정도로 치명적인 난치성 질환이나, 그 동안 면역억제제 등 많은 약제들이 폐섬유화증의 치료로 시도 되어왔지만 대개 부작용이 많았고, 효과적으로 질환의 이행을 막거나 ...
연구목적: 특발성 폐섬유화증(pulmonary fibrosis)은 폐포 상피세포의 손상(alveolar epithelium injury)이 진행되어 간질성 섬유화를 특징으로 하는 질환으로, 진단 후 평균사망까지의 기간이 3-5년 정도로 치명적인 난치성 질환이나, 그 동안 면역억제제 등 많은 약제들이 폐섬유화증의 치료로 시도 되어왔지만 대개 부작용이 많았고, 효과적으로 질환의 이행을 막거나 사망률을 낮출 수 있는 약제는 현재까지는 없는 실정이다. 4-1BB (CD137)는 tumor-necrosis factor receptor superfamily (TNFRSF)의 일원으로서 활성화된 T세포에 inducible costimulatory molecule의 역할을 하며 또한 T세포의 생존과 사이토카인의 생산에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 한편 4-1BB는 비T세포(non-T cell)에 의한 다양한 염증(inflammation)에도 작용을 하는 것으로 보고되고 있다. 본 연구는 폐섬유화증의 동물모델로 이용되고 있는 bleomycin유도 mouse 모델에서의 4-1BB의 역할에 대해 알아보고자 하였다. 방법: 수컷 wild type BALB/c mice는 Orient Bio-Charles River에서 구매하였다. BALB/c background의 4-1BB knock-out (KO) mice는 울산대학교 면역제어센터에서 제공받았다. Bleomycin 유도 폐섬유화증 모델은 bleomycin 1.5 mg/kg를 PBS에 희석하여 총 용량을 60 ㎕로 맞추어 기관지 내(intratrachea)로 주입하여 유도하였다. 연구 결과: 4-1BB (CD137)의 KO, 즉 결여(deficiency)는 WT 에 비해 bleomycin 유도 폐섬유화증 모델에서 폐섬유화의 악화를 초래하였으며, bleomycin으로 폐 내 손상을 주었을 때 4-1BB KO mice에서 WT에 비해 폐포 내로 단백질의 증가가 관찰 되었고, 분쇄 폐 조직에서 ELISA 로 측정하였을 때 폐섬유화에 중요한 역할을 하는 TGF-β1의 상승과 호산구의 모집 및 항세포자멸사(antiapoptosis)에 관여하는 IL-5의 상승, 그리고 항 염증반응을 유도하는 IL-10의 감소를 보였다. 또한 bleomycin 으로 폐 내 손상을 유도한 뒤 대식세포(macrophage)와 호산구(eosinophil)의 증가가 관찰되었다. 본 연구에서 관찰된 4-1BB KO mice에서의 WT보다 bleomycin 유도 폐손상에서 대식세포 및 호산구의 증가와 TGF-β1의 상승소견은 4-1BB KO mice의 WT mice 보다 더 심한 lung fibrosis 의 과정에 직접적인 역할을 했을 것으로 사료된다.
연구목적: 특발성 폐섬유화증(pulmonary fibrosis)은 폐포 상피세포의 손상(alveolar epithelium injury)이 진행되어 간질성 섬유화를 특징으로 하는 질환으로, 진단 후 평균사망까지의 기간이 3-5년 정도로 치명적인 난치성 질환이나, 그 동안 면역억제제 등 많은 약제들이 폐섬유화증의 치료로 시도 되어왔지만 대개 부작용이 많았고, 효과적으로 질환의 이행을 막거나 사망률을 낮출 수 있는 약제는 현재까지는 없는 실정이다. 4-1BB (CD137)는 tumor-necrosis factor receptor superfamily (TNFRSF)의 일원으로서 활성화된 T세포에 inducible costimulatory molecule의 역할을 하며 또한 T세포의 생존과 사이토카인의 생산에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 한편 4-1BB는 비T세포(non-T cell)에 의한 다양한 염증(inflammation)에도 작용을 하는 것으로 보고되고 있다. 본 연구는 폐섬유화증의 동물모델로 이용되고 있는 bleomycin유도 mouse 모델에서의 4-1BB의 역할에 대해 알아보고자 하였다. 방법: 수컷 wild type BALB/c mice는 Orient Bio-Charles River에서 구매하였다. BALB/c background의 4-1BB knock-out (KO) mice는 울산대학교 면역제어센터에서 제공받았다. Bleomycin 유도 폐섬유화증 모델은 bleomycin 1.5 mg/kg를 PBS에 희석하여 총 용량을 60 ㎕로 맞추어 기관지 내(intratrachea)로 주입하여 유도하였다. 연구 결과: 4-1BB (CD137)의 KO, 즉 결여(deficiency)는 WT 에 비해 bleomycin 유도 폐섬유화증 모델에서 폐섬유화의 악화를 초래하였으며, bleomycin으로 폐 내 손상을 주었을 때 4-1BB KO mice에서 WT에 비해 폐포 내로 단백질의 증가가 관찰 되었고, 분쇄 폐 조직에서 ELISA 로 측정하였을 때 폐섬유화에 중요한 역할을 하는 TGF-β1의 상승과 호산구의 모집 및 항세포자멸사(antiapoptosis)에 관여하는 IL-5의 상승, 그리고 항 염증반응을 유도하는 IL-10의 감소를 보였다. 또한 bleomycin 으로 폐 내 손상을 유도한 뒤 대식세포(macrophage)와 호산구(eosinophil)의 증가가 관찰되었다. 본 연구에서 관찰된 4-1BB KO mice에서의 WT보다 bleomycin 유도 폐손상에서 대식세포 및 호산구의 증가와 TGF-β1의 상승소견은 4-1BB KO mice의 WT mice 보다 더 심한 lung fibrosis 의 과정에 직접적인 역할을 했을 것으로 사료된다.
Study objectives: Lung fibrosis is a progressive devastating disease characterized by interstitial fibrosis due to alveolar epithelium injury. We performed the studies to evaluate the effects of CD137 (4-1BB) for bleomycin induced lung fibrosis mice model. Material and Methods: wild type BALB/c mice...
Study objectives: Lung fibrosis is a progressive devastating disease characterized by interstitial fibrosis due to alveolar epithelium injury. We performed the studies to evaluate the effects of CD137 (4-1BB) for bleomycin induced lung fibrosis mice model. Material and Methods: wild type BALB/c mice were purchased from Orient Bio-Charles River (Seoul, Korea). BALB/c background 4-1BB knock out mice were bed and maintained under specific pathogen-free conditions in the animal facilities of the University of Ulsan (Korea). Results: In 4-1BB deficient mice, lung fibrosis was exacerbated in terms of histology, hydroxyproline contents. The transforming growth factor (TGF)-ß and IL-5 levels were higher and levels of IL-10 were lower than in control (WT) mice in the homogenized lung tissue after intratrcheal injection of bleomycin. The total number of macrophages and eosinophils were elevated more than in control mice. Conclusions: The increased macrophages and eosinophils may have a pivotal role of exacerbated lung fibrosis in the 4-1BB deficient mice compare with the control.
Study objectives: Lung fibrosis is a progressive devastating disease characterized by interstitial fibrosis due to alveolar epithelium injury. We performed the studies to evaluate the effects of CD137 (4-1BB) for bleomycin induced lung fibrosis mice model. Material and Methods: wild type BALB/c mice were purchased from Orient Bio-Charles River (Seoul, Korea). BALB/c background 4-1BB knock out mice were bed and maintained under specific pathogen-free conditions in the animal facilities of the University of Ulsan (Korea). Results: In 4-1BB deficient mice, lung fibrosis was exacerbated in terms of histology, hydroxyproline contents. The transforming growth factor (TGF)-ß and IL-5 levels were higher and levels of IL-10 were lower than in control (WT) mice in the homogenized lung tissue after intratrcheal injection of bleomycin. The total number of macrophages and eosinophils were elevated more than in control mice. Conclusions: The increased macrophages and eosinophils may have a pivotal role of exacerbated lung fibrosis in the 4-1BB deficient mice compare with the control.
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