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목적: 항산화제인 포도씨의 프로안토시아니딘 추출물 (Grape seed proanthocyanidin extract, GSPE)이 마우스를 이용한 블레오마이신 유도 폐섬유화 모델에서 폐섬유화증 발생을 억제 할 수 있는지 알아보고자 하였다. GSPE는 이미 다른 기전에 입각하여 치료제로 부작용 없이 장기적으로 사용되고 있으나 항산화효과에 의한 질병 치료제로서의 적응증은 없는 상태이다. 본 연구는 GSPE가 ...

목적: 항산화제인 포도씨의 프로안토시아니딘 추출물 (Grape seed proanthocyanidin extract, GSPE)이 마우스를 이용한 블레오마이신 유도 폐섬유화 모델에서 폐섬유화증 발생을 억제 할 수 있는지 알아보고자 하였다. GSPE는 이미 다른 기전에 입각하여 치료제로 부작용 없이 장기적으로 사용되고 있으나 항산화효과에 의한 질병 치료제로서의 적응증은 없는 상태이다. 본 연구는 GSPE가 산화스트레스에 의한 폐포상피세포 자멸사를 억제하여 폐섬유화증 발생을 억제할 수 있는지 알아보기 위해 마우스에서 블레오마이신 투여에 의한 활성산소 H2O2 (hydrogen peroxide) 증가 및 폐포상피세포의 자멸사 발생을 확인하고 이를 억제하는지 알아보고자 하였다. 연구대상 및 방법: 블레오마이신 유도 폐섬유화 모델은 블레오마이신 2 mg/kg를 PBS (phosphate buffer saline)에 희석하여 총 투여용량 60 ㎕를 기관 내로 주입하여 유도하였다. 대조군은 PBS를 기관 내로 60 ㎕를 투여하였다. GSPE는 복강 내 및 경구 투여하여 실험을 진행하였고, 대조군은 PBS를 같은 용적으로 각각 복강 내 및 경구 투여하였다. 기전연구를 위해서 산화스트레스 표지자인 H2O2와 염증성 유도 사이토카인 (TNF-α, IL-1ß, IL-6) 및 섬유화 유도 사이토카인인 TGF-ß1을 블레오마이신 투여 후 3, 7, 21일째 분쇄 폐조직의 상층액에서 ELISA를 이용하여 측정하였고, 7일째 기관지폐포세척액에서 총 세포수를 측정하였다. GSPE 투여가 블레오마이신 투여에 의한 폐포상피세포의 자멸사를 호전시키는지 확인하기 위해 세포자멸사 표지자인 cleaved PARP와 상피세포 표지자인 cytokeratin에 대한 항체를 이용하여 면역형광염색을 한 후 공초점 형광레이저현미경으로 발현 여부를 확인하였다. 연구결과: 병리 소견상 폐섬유화를 반영하는 Ashcroft 점수와 교원질 (collagen) 침착을 반영하는 hydroxyproline 함량이 블레오마이신을 기관 내 투여한 군에서 3주뒤 대조군보다 유의하게 증가하였고 (p<0.01), GSPE의 복강 및 경구 투여에 의해 용량 의존적으로 감소시켰다 (p<0.05). 블레오마이신을 기관 내 투여한 후 3일뒤 측정한 분쇄 폐조직의 H2O2 증가가 GSPE를 투여한 군에서 유의하게 감소되었고 (p<0.05), 3일과 7일뒤 증가한 IL-6의 농도가 감소 되었으며 (p<0.01), 21일뒤 증가한 TGF-ß1의 농도가 감소되었다 (p<0.05). 블레오마이신을 투여한 군에서 1주뒤 대조군에 비해 기관지폐포세척액의 총 세포수가 증가하였으며 (p<0.05), GSPE를 투여한 군에서 유의하게 감소하였다 (p<0.05). 블레오마이신을 투여한 군에서 1주뒤 대조군에 비해 폐포상피세포의 cleaved PARP 발현 증가가 공초점 형광레이저현미경으로 관찰되어 세포자멸사를 확인할 수 있었으며, GSPE 투여에 의해 폐포상피세포의 cleaved PARP 발현이 감소된 것을 확인하였다. 결론: 마우스에서 복강 및 경구 투여된 GSPE는 블레오마이신에 의해 발생하는 폐섬유화를 억제하였다. 이는 GSPE가 블레오마이신 투여 후 초기에 H2O2 증가 및 IL-6 증가를 억제하고, 기관지폐포세척액의 염증세포를 줄였으며, 폐포상피세포의 자멸사를 감소시키고, 후기 섬유화시기에 TGF-ß1을 감소시켜서 폐섬유화를 억제하는 것이 주요 기전으로 사료된다.

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