[학위논문]TNF-α에 의한 NFкB활성화의 억제 효과에 대한 살리실산 유도체의 구조-활성상관관계 : 5-chrolosalicylic acid phenthylamide의 항염증 효과 Structure activity relationship of salicylic acid derivatives on inhibition of TNF-a dependent NFkB activity : Implication in anti-inflammatory effect of 5-chlorosalicylic acid phenethylamide원문보기
면역, 염증, 종양 형성과 관련된 유전자의 발현을 조절하는 전사인자인 NFκB 활성을 억제하는 NFκB inhibitor를 개발하기 위하여 살리실산의 5번위치를 카복실 또는 하이드록시 그룹을 화학적으로 변형한 유도체를 제조 혹은 구입하여 구조 활성 상관관계를 조사하였다. NFκB 억제효과를 조사하기 위하여 유도체를 NFκB dependent luciferase gene을 발현시킨 HCT116 세포 혹은 LPS-stimulated ...
면역, 염증, 종양 형성과 관련된 유전자의 발현을 조절하는 전사인자인 NFκB 활성을 억제하는 NFκB inhibitor를 개발하기 위하여 살리실산의 5번위치를 카복실 또는 하이드록시 그룹을 화학적으로 변형한 유도체를 제조 혹은 구입하여 구조 활성 상관관계를 조사하였다. NFκB 억제효과를 조사하기 위하여 유도체를 NFκB dependent luciferase gene을 발현시킨 HCT116 세포 혹은 LPS-stimulated RAW264.7 세포에 처리하였다. 살리실산의 카복실그룹을 amidation하거나 5번위치를 chlorine으로 대체하면 NFκB dependent luciferase와 NFκB targent gene인 iNOS 발현을 억제하였다. 동시에 살리실산을 amidation하고 chlorination하여 얻어진 5-chlorosalicylamide (5-CSAM)은 상가적인 억제효과의 증가를 가져왔다. NFκB 억제활성을 더욱 증가시키기 위해서 5-CSAM을 amide를 화학적으로 변형하였다. 얻어진 유도체 중에서 5-chlorosalicylic acid phenethylamide (5-CSAPEA), 5-chlorosalicylic acid phenpropylamide (5-CSAPPA), 5-chlorosalicylic acid 4-hydroxyphenethylamide (5-CSATY)이 다른 유도체보다 NFκB활성을 더 억제하는 것으로 나타났다. Luciferase assay에서 IC50는 각각 25 μM (5-CSAPEA), 20 μM (5-CSAPPA)과 125 μM (5-CSATY)로 측정되었다. 5-CSAPEA를 대상으로 쥐를 이용한 TNBS 유도 대장 염증모델에서 항염증 효과를 조사하였다. 5-CSAPEA를 직장 투여하였을 때 기존의 염증성 대장 질환 (inflammatory bowel disease) 치료제인 5-aminosalicylic acid 보다 우수한 효과를 나타내었다. 본 연구는 NFκB가 질병의 진행에 있어서 필수적인 역할을 하는 질병 치료제 개발에 유용한 정보를 제공하리라 사료된다.
면역, 염증, 종양 형성과 관련된 유전자의 발현을 조절하는 전사인자인 NFκB 활성을 억제하는 NFκB inhibitor를 개발하기 위하여 살리실산의 5번위치를 카복실 또는 하이드록시 그룹을 화학적으로 변형한 유도체를 제조 혹은 구입하여 구조 활성 상관관계를 조사하였다. NFκB 억제효과를 조사하기 위하여 유도체를 NFκB dependent luciferase gene을 발현시킨 HCT116 세포 혹은 LPS-stimulated RAW264.7 세포에 처리하였다. 살리실산의 카복실그룹을 amidation하거나 5번위치를 chlorine으로 대체하면 NFκB dependent luciferase와 NFκB targent gene인 iNOS 발현을 억제하였다. 동시에 살리실산을 amidation하고 chlorination하여 얻어진 5-chlorosalicylamide (5-CSAM)은 상가적인 억제효과의 증가를 가져왔다. NFκB 억제활성을 더욱 증가시키기 위해서 5-CSAM을 amide를 화학적으로 변형하였다. 얻어진 유도체 중에서 5-chlorosalicylic acid phenethylamide (5-CSAPEA), 5-chlorosalicylic acid phenpropylamide (5-CSAPPA), 5-chlorosalicylic acid 4-hydroxyphenethylamide (5-CSATY)이 다른 유도체보다 NFκB활성을 더 억제하는 것으로 나타났다. Luciferase assay에서 IC50는 각각 25 μM (5-CSAPEA), 20 μM (5-CSAPPA)과 125 μM (5-CSATY)로 측정되었다. 5-CSAPEA를 대상으로 쥐를 이용한 TNBS 유도 대장 염증모델에서 항염증 효과를 조사하였다. 5-CSAPEA를 직장 투여하였을 때 기존의 염증성 대장 질환 (inflammatory bowel disease) 치료제인 5-aminosalicylic acid 보다 우수한 효과를 나타내었다. 본 연구는 NFκB가 질병의 진행에 있어서 필수적인 역할을 하는 질병 치료제 개발에 유용한 정보를 제공하리라 사료된다.
To develop a more potent NFkB inhibitor from salicylic acid which is known to inhibit activity of NFkB, a transcription factor regulating genes involved in immunity, inflammation and tumorigenesis, derivatives of salicylic acid (SA) where the 5 position, carboxyl or hydroxyl group was modified were ...
To develop a more potent NFkB inhibitor from salicylic acid which is known to inhibit activity of NFkB, a transcription factor regulating genes involved in immunity, inflammation and tumorigenesis, derivatives of salicylic acid (SA) where the 5 position, carboxyl or hydroxyl group was modified were treated in HCT116 cells transfected with an NFkB dependent luciferase gene and LPS-stimulated RAW264.7 cells. Amidation of the carboxylic group (salicylamide; SAM) or substitution of chlorine at the 5 position (5-chlorosalicylic acid; 5-CSA) increased the ability of SA to suppress the expression of NFkB dependent luciferase and inducible nitric oxide synthase (iNOS), a product of an NFkB target gene. Moreover, simultaneous amidation and chlorination of SA (5-chlorosalicylamide; 5-CSAM) conferred an additive NFkB inhibitory activity on SA. To further enhance the inhibitory activity, N-modification was imposed on 5-CSAM. 5-chlorosalicylic acid phenethylamide (5-CSAPEA), 5-chlorosalicylic acid phenpropylamide (5-CSAPPA) and 5-chlorosalicylic acid 4-hydroxyphenethylamide (5-CSATY) showed greater potencies for inhibiting NFkB activity than other derivatives. Their IC50 in the luciferase assay were approximately 25 uM (5-CSAPEA), 20 uM (5-CSAPPA) and 125 uM (5-CSATY), respectively. Rectal administration of 5-CSAPEA ameliorated TNBS-induced colitis of rats, which is more effective than 5-aminosalicylic acid, a conventional drug for treatment of inflammatory bowel disease. These data may provide useful information for development of a therapeutic agent for treatment of diseases where NFkB plays a critical role in the pathogenic progresses.
To develop a more potent NFkB inhibitor from salicylic acid which is known to inhibit activity of NFkB, a transcription factor regulating genes involved in immunity, inflammation and tumorigenesis, derivatives of salicylic acid (SA) where the 5 position, carboxyl or hydroxyl group was modified were treated in HCT116 cells transfected with an NFkB dependent luciferase gene and LPS-stimulated RAW264.7 cells. Amidation of the carboxylic group (salicylamide; SAM) or substitution of chlorine at the 5 position (5-chlorosalicylic acid; 5-CSA) increased the ability of SA to suppress the expression of NFkB dependent luciferase and inducible nitric oxide synthase (iNOS), a product of an NFkB target gene. Moreover, simultaneous amidation and chlorination of SA (5-chlorosalicylamide; 5-CSAM) conferred an additive NFkB inhibitory activity on SA. To further enhance the inhibitory activity, N-modification was imposed on 5-CSAM. 5-chlorosalicylic acid phenethylamide (5-CSAPEA), 5-chlorosalicylic acid phenpropylamide (5-CSAPPA) and 5-chlorosalicylic acid 4-hydroxyphenethylamide (5-CSATY) showed greater potencies for inhibiting NFkB activity than other derivatives. Their IC50 in the luciferase assay were approximately 25 uM (5-CSAPEA), 20 uM (5-CSAPPA) and 125 uM (5-CSATY), respectively. Rectal administration of 5-CSAPEA ameliorated TNBS-induced colitis of rats, which is more effective than 5-aminosalicylic acid, a conventional drug for treatment of inflammatory bowel disease. These data may provide useful information for development of a therapeutic agent for treatment of diseases where NFkB plays a critical role in the pathogenic progresses.
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