[학위논문]Lamin A와 Progerin의 결합 억제제에 의한 세포노화 억제 기전 Suppression of Progerin-induced Cellular senescence by disruption of the binding between Lamin A/C and Progerin using novel chemicals원문보기
Hutchinson-Gilford progeria syndrome은 Lamin A 유전자의 돌연변이에 의해 발병하는 조로질환이다. 이 돌연변이는 새로운 splicing donor site를 활성화시켜 Progerin이라는 alternative 산물을 생성한다. Progerin을 제거하면 핵막변형과 Hutchinson-Gilford progeria syndrome과 관련된 노화 형질이 사라지는 것으로 보아 Progerin을 억제하는 것이 노화를 막는데 있어서 좋은 표적이 될 수 있을 것이다. 본 연구에서는 Lamin Family 중 Lamin A/C 와 Progerin의 직접적인 결합을 밝히고 무작위적인 화합물 ...
Hutchinson-Gilford progeria syndrome은 Lamin A 유전자의 돌연변이에 의해 발병하는 조로질환이다. 이 돌연변이는 새로운 splicing donor site를 활성화시켜 Progerin이라는 alternative 산물을 생성한다. Progerin을 제거하면 핵막변형과 Hutchinson-Gilford progeria syndrome과 관련된 노화 형질이 사라지는 것으로 보아 Progerin을 억제하는 것이 노화를 막는데 있어서 좋은 표적이 될 수 있을 것이다. 본 연구에서는 Lamin Family 중 Lamin A/C 와 Progerin의 직접적인 결합을 밝히고 무작위적인 화합물 스크리닝을 통해 JH 화합물과 같은 새로운 결합 억제제를 얻었다. Hutchinson-Gilford progeria syndrome 환자 세포와 정상적으로 나이든 사람의 세포에 JH 화합물을 처리하면 핵막 변형이 완화되고 히스톤의 메틸레이션과 DNA-PK의 발현이 증가하며, 세포 증식이 촉진되었다. 또한 SA-β-gal, DcR2, p16과 같은 노화 마커들이 감소하고 cell cycle의 진행도 정상으로 회복되었다. 이와 더불어, JH 화합물은 세포 독성과 동물 독성 모두 보이지 않았다. 본 연구에서는 Lamin A 와 Progerin의 결합이 Progerin이 유도하는 세포 노화 증상을 유발하고, JH 화합물과 같은 억제제로 결합을 억제하면 세포 노화를 막는다는 것을 밝혔다. 따라서 Lamin A와 Progerin의 결합은 Hutchinson-Gilford progeria syndrome과 노화 관련 질병들을 치료하는데 있어서 유용한 표적이 될 수 있을 것이라 사료된다.
Hutchinson-Gilford progeria syndrome은 Lamin A 유전자의 돌연변이에 의해 발병하는 조로질환이다. 이 돌연변이는 새로운 splicing donor site를 활성화시켜 Progerin이라는 alternative 산물을 생성한다. Progerin을 제거하면 핵막변형과 Hutchinson-Gilford progeria syndrome과 관련된 노화 형질이 사라지는 것으로 보아 Progerin을 억제하는 것이 노화를 막는데 있어서 좋은 표적이 될 수 있을 것이다. 본 연구에서는 Lamin Family 중 Lamin A/C 와 Progerin의 직접적인 결합을 밝히고 무작위적인 화합물 스크리닝을 통해 JH 화합물과 같은 새로운 결합 억제제를 얻었다. Hutchinson-Gilford progeria syndrome 환자 세포와 정상적으로 나이든 사람의 세포에 JH 화합물을 처리하면 핵막 변형이 완화되고 히스톤의 메틸레이션과 DNA-PK의 발현이 증가하며, 세포 증식이 촉진되었다. 또한 SA-β-gal, DcR2, p16과 같은 노화 마커들이 감소하고 cell cycle의 진행도 정상으로 회복되었다. 이와 더불어, JH 화합물은 세포 독성과 동물 독성 모두 보이지 않았다. 본 연구에서는 Lamin A 와 Progerin의 결합이 Progerin이 유도하는 세포 노화 증상을 유발하고, JH 화합물과 같은 억제제로 결합을 억제하면 세포 노화를 막는다는 것을 밝혔다. 따라서 Lamin A와 Progerin의 결합은 Hutchinson-Gilford progeria syndrome과 노화 관련 질병들을 치료하는데 있어서 유용한 표적이 될 수 있을 것이라 사료된다.
Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is a segmental premature disorder, which is caused by a de nove mutation in LMN A gene. The mutation activates a cryptic splicing donor site and results in an alternative spliced product termed progerin. Considering that elimination of Progerin reverses th...
Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is a segmental premature disorder, which is caused by a de nove mutation in LMN A gene. The mutation activates a cryptic splicing donor site and results in an alternative spliced product termed progerin. Considering that elimination of Progerin reverses the abnormal nuclear morphology and senescence-related features of HGPS, Progerin inhibition would be a target to suppress senescence. In this study, direct binding of Progerin with Lamin A /C (LMN A/C), but not with Lamin B (LMN B) was demonstrated. Moreover, several novel binding inhibitors, JH chemicals obtained through random chemical screening, led to amelioration of nuclear deformation, induction of H3K9me3 and DNA-PK expression. In addition, they could promote cell proliferation in HGPS and normal aged cells. Moreover, induction of senescence markers such as SA-β-Gal, DcR2 and p16 were suppressed by treatment with JH chemicals. Additionally, JH chemicals restored the altered cell cycle progression in HGPS and normal aged cells. Furthermore, JH chemicals did not show cytotoxicity and in vivo toxicity. Therefore, these results strongly suggest that Progerin-LMN A/C binding is responsible for Progerin-induced symptoms and would be a target to cure HGPS and to delay aging.
Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is a segmental premature disorder, which is caused by a de nove mutation in LMN A gene. The mutation activates a cryptic splicing donor site and results in an alternative spliced product termed progerin. Considering that elimination of Progerin reverses the abnormal nuclear morphology and senescence-related features of HGPS, Progerin inhibition would be a target to suppress senescence. In this study, direct binding of Progerin with Lamin A /C (LMN A/C), but not with Lamin B (LMN B) was demonstrated. Moreover, several novel binding inhibitors, JH chemicals obtained through random chemical screening, led to amelioration of nuclear deformation, induction of H3K9me3 and DNA-PK expression. In addition, they could promote cell proliferation in HGPS and normal aged cells. Moreover, induction of senescence markers such as SA-β-Gal, DcR2 and p16 were suppressed by treatment with JH chemicals. Additionally, JH chemicals restored the altered cell cycle progression in HGPS and normal aged cells. Furthermore, JH chemicals did not show cytotoxicity and in vivo toxicity. Therefore, these results strongly suggest that Progerin-LMN A/C binding is responsible for Progerin-induced symptoms and would be a target to cure HGPS and to delay aging.
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