인터페론 감마에 의한 M2 표현형 종양대식세포의 변화 Effect of InterferonGamma on THP-1-derived Tumor Associated Macrophage of M-2 Phenotype 의 학 과 이 찬 우 지도교수 이 규 열 대식세포는 이질성의 세포집단으로 주변 조직의 환경에 따라 M1과 M2 표현형의 기능적 유연성을 보인다. 고전적인 경로로 활성화된 M1 표현형의 대식세포와 달리 종양조직에 분포하는 대식세포(Tumor-associated macrophages; ...
인터페론 감마에 의한 M2 표현형 종양대식세포의 변화 Effect of InterferonGamma on THP-1-derived Tumor Associated Macrophage of M-2 Phenotype 의 학 과 이 찬 우 지도교수 이 규 열 대식세포는 이질성의 세포집단으로 주변 조직의 환경에 따라 M1과 M2 표현형의 기능적 유연성을 보인다. 고전적인 경로로 활성화된 M1 표현형의 대식세포와 달리 종양조직에 분포하는 대식세포(Tumor-associated macrophages; TAM)는 M2 표현형의 일종으로 종양의 진행과 종양면역반응의 억제에 관여하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 사람에서 유래한 단핵세포주인 THP-1 세포를 이용하여 종양미세환경에 따른 시험관내 TAM 모델을 구축하고, 인터페론 감마에 의한 TAM의 변화를 관찰하고자 하였다. THP-1 세포를 PKC 활성화 물질인 PMA로 자극한 결과 TAM과 유사한 형태의 대식세포로 분화를 유도할 수 있었다. 이 세포는 CD68high, CD206high, CD204high, TLRslow, IL-10high, TGF-βhigh, IL-1βhigh, TNF-αhigh, IL-6low, CCL2low, VEGFhigh, MMP-9high 등의 기능적 특성뿐만 아니라, 공조배양한 종양세포의 침습능과 MMP-9 발현을 증가시키는 특징을 보였다. PMA로 짧은 시간 자극하고 연이어 Th2 사이토카인인 IL-4와 IL-10을 처리한 THP-1 세포는 M2 표현형의 발현이 더욱 심화되어 유지되었다. 이러한 M2 표현형의 대식세포를 인터페론 감마에 노출시킨 결과 M1 표현형을 가지는 대식세포의 형태로 전환되었으며, 면역억제에 관여하는 사이토카인들은 감소하는 반면 염증반응에 관여하는 사이토카인들의 증가를 관찰할 수 있었다. 또한 공조배양한 종양세포의 침습능과 MMP-9의 발현도 현저하게 감소하였다. 한편 항종양 활성을 나타내는 HS-1793을 투여한 마우스 종양조직의 인터페론의 증가 부위에서 CD206을 발현하는 M2 표현형의 TAM은 유의하게 감소하는 반면 CD68을 발현하는 TAM의 분포는 큰 변화가 없었다. 이는 HS-1793에 의하여 증가된 인터페론 감마가 진행된 종양조직의 M2 표현형 TAM을 재교육하여 M1 표현형으로 변화시키며, 결과적으로 종양세포의 침습과 전이 촉진 및 종양면역반응 억제 효과를 극복하게 한다는 것을 시사한다. 주요어 : 종양대식세포(Tumor-Associated Macrophages, TAM), M2 표현형, 종양미세환경, 인터페론 감마, HS-1793, 항종양효과
인터페론 감마에 의한 M2 표현형 종양대식세포의 변화 Effect of Interferon Gamma on THP-1-derived Tumor Associated Macrophage of M-2 Phenotype 의 학 과 이 찬 우 지도교수 이 규 열 대식세포는 이질성의 세포집단으로 주변 조직의 환경에 따라 M1과 M2 표현형의 기능적 유연성을 보인다. 고전적인 경로로 활성화된 M1 표현형의 대식세포와 달리 종양조직에 분포하는 대식세포(Tumor-associated macrophages; TAM)는 M2 표현형의 일종으로 종양의 진행과 종양면역반응의 억제에 관여하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 사람에서 유래한 단핵세포주인 THP-1 세포를 이용하여 종양미세환경에 따른 시험관내 TAM 모델을 구축하고, 인터페론 감마에 의한 TAM의 변화를 관찰하고자 하였다. THP-1 세포를 PKC 활성화 물질인 PMA로 자극한 결과 TAM과 유사한 형태의 대식세포로 분화를 유도할 수 있었다. 이 세포는 CD68high, CD206high, CD204high, TLRslow, IL-10high, TGF-βhigh, IL-1βhigh, TNF-αhigh, IL-6low, CCL2low, VEGFhigh, MMP-9high 등의 기능적 특성뿐만 아니라, 공조배양한 종양세포의 침습능과 MMP-9 발현을 증가시키는 특징을 보였다. PMA로 짧은 시간 자극하고 연이어 Th2 사이토카인인 IL-4와 IL-10을 처리한 THP-1 세포는 M2 표현형의 발현이 더욱 심화되어 유지되었다. 이러한 M2 표현형의 대식세포를 인터페론 감마에 노출시킨 결과 M1 표현형을 가지는 대식세포의 형태로 전환되었으며, 면역억제에 관여하는 사이토카인들은 감소하는 반면 염증반응에 관여하는 사이토카인들의 증가를 관찰할 수 있었다. 또한 공조배양한 종양세포의 침습능과 MMP-9의 발현도 현저하게 감소하였다. 한편 항종양 활성을 나타내는 HS-1793을 투여한 마우스 종양조직의 인터페론의 증가 부위에서 CD206을 발현하는 M2 표현형의 TAM은 유의하게 감소하는 반면 CD68을 발현하는 TAM의 분포는 큰 변화가 없었다. 이는 HS-1793에 의하여 증가된 인터페론 감마가 진행된 종양조직의 M2 표현형 TAM을 재교육하여 M1 표현형으로 변화시키며, 결과적으로 종양세포의 침습과 전이 촉진 및 종양면역반응 억제 효과를 극복하게 한다는 것을 시사한다. 주요어 : 종양대식세포(Tumor-Associated Macrophages, TAM), M2 표현형, 종양미세환경, 인터페론 감마, HS-1793, 항종양효과
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