시클로스포린 신장병증 모델에서 세포자멸사 약독화를 위한 레스베라트롤의 역할 : 시클로스포린 신독성 약독화를 위한 레스베라트롤의 역할 The Resveratrol Attenuates the Apoptosis in Cyclosporine Nephropathy Model원문보기
칼시누린 억제제인 시클로스포린의 도입은 이식 영역의 확대 및 이식장기 생존률을 극적으로 개선하였다. 그러나 시클로스포린에 의한 신독성은 면역억제제로서의 약점으로 작용한다. 시클로스포린에 의한 혈역동학적 변화와 직접적인 세뇨관 상피에 대한 독성 작용은 만성적인 신기능 저하에 중요한 병인이다. 이식 후 말기신부전에 이르는 최종적인 병리 소견으로 세뇨관 상피세포의 자멸사와 그에 따른 ...
칼시누린 억제제인 시클로스포린의 도입은 이식 영역의 확대 및 이식장기 생존률을 극적으로 개선하였다. 그러나 시클로스포린에 의한 신독성은 면역억제제로서의 약점으로 작용한다. 시클로스포린에 의한 혈역동학적 변화와 직접적인 세뇨관 상피에 대한 독성 작용은 만성적인 신기능 저하에 중요한 병인이다. 이식 후 말기신부전에 이르는 최종적인 병리 소견으로 세뇨관 상피세포의 자멸사와 그에 따른 섬유화를 들 수 있다. 레스베라트롤은 폴리페놀계 물질로서 항산화 작용에 의해 다양한 세포를 보호한다는 보고가 있다. 그러나 레스베라트롤이 시클로스포린 독성으로부터 세뇨관 상피세포를 보호하는 기작은 충분히 규명되지 않았다. 본 연구에서 레스베라트롤이 시클로스포린 독성으로부터 세뇨관 상피세포를 보호하는 효과가 세포자멸사/생존 신호 경로와의 연관성이 있는지 살펴보았다. 세포자멸사/생존 신호 경로 중 특히 PI3K 활성화를 통하여 GSK-3β 와 CREB 의 연관성을 알아보았다. 시클로스포린과 레스베라트롤을 병합한 배지(CsA + Res)에서 HK2 세포의 보호효과가 있음을 CCK assay 를 통해 관찰하였다. Bax/Bcl-2 비가 시클로스포린 단독군에서 증가하였다가 CsA + Res 군에서 감소함을 알 수 있었다. 세포 및 동물 실험에서 CsA + Res 군에서 Bax 및 caspase-3 가 감소함을 밝혔다. 또한 세포의 웨스턴 블롯 소견에서 CsA + Res 군의 PI3K 가 증가하고 Akt, GSK-3β, CREB 의 인산화 역시 동시 증가한다는 것을 밝혔다. 그러므로 시클로스포린에 의한 세뇨관 상피세포의 보호기전으로 PI3K/Akt 경로를 통하여 GSK-3β 와 CREB 의 인산화가 중요한 역할을 한다는 것을 관찰하였다. 이상의 결과로서 시클로스포린 신독성의 레스베라트롤의 세포자멸사 억제 작용은 PI3K/Akt, GSK-3β, CREB 경로의 활성화로 인한 생존 상태를 유지하기 때문이라 생각한다. 레스베라트롤이 PI3K/Akt 경로 및 GSK-3β, CREB 경로를 활성화 시킨다는 본 연구는 시클로스포린에 의한 세포자멸사와 그에 따른 세뇨관-간질 섬유화를 감소시키기 위한 치료법 개발 가능성을 시사한다. 칼시누린 억제제인 시클로스포린의 도입은 이식 영역의 확대 및 이식장기 생존률을 극적으로 개선하였다. 그러나 시클로스포린에 의한 신독성은 면역억제제로서의 약점으로 작용한다. 시클로스포린에 의한 혈역동학적 변화와 직접적인 세뇨관 상피에 대한 독성 작용은 만성적인 신기능 저하에 중요한 병인이다. 이식 후 말기신부전에 이르는 최종적인 병리 소견으로 세뇨관 상피세포의 자멸사와 그에 따른 섬유화를 들 수 있다. 레스베라트롤은 폴리페놀계 물질로서 항산화 작용에 의해 다양한 세포를 보호한다는 보고가 있다. 그러나 레스베라트롤이 시클로스포린 독성으로부터 세뇨관 상피세포를 보호하는 기작은 충분히 규명되지 않았다. 본 연구에서 레스베라트롤이 시클로스포린 독성으로부터 세뇨관 상피세포를 보호하는 효과가 세포자멸사/생존 신호 경로와의 연관성이 있는지 살펴보았다. 세포자멸사/생존 신호 경로 중 특히 PI3K 활성화를 통하여 GSK-3β 와 CREB 의 연관성을 알아보았다. 시클로스포린과 레스베라트롤을 병합한 배지(CsA + Res)에서 HK2 세포의 보호효과가 있음을 CCK assay 를 통해 관찰하였다. Bax/Bcl-2 비가 시클로스포린 단독군에서 증가하였다가 CsA + Res 군에서 감소함을 알 수 있었다. 세포 및 동물 실험에서 CsA + Res 군에서 Bax 및 caspase-3 가 감소함을 밝혔다. 또한 세포의 웨스턴 블롯 소견에서 CsA + Res 군의 PI3K 가 증가하고 Akt, GSK-3β, CREB 의 인산화 역시 동시 증가한다는 것을 밝혔다. 그러므로 시클로스포린에 의한 세뇨관 상피세포의 보호기전으로 PI3K/Akt 경로를 통하여 GSK-3β 와 CREB 의 인산화가 중요한 역할을 한다는 것을 관찰하였다. 이상의 결과로서 시클로스포린 신독성의 레스베라트롤의 세포자멸사 억제 작용은 PI3K/Akt, GSK-3β, CREB 경로의 활성화로 인한 생존 상태를 유지하기 때문이라 생각한다. 레스베라트롤이 PI3K/Akt 경로 및 GSK-3β, CREB 경로를 활성화 시킨다는 본 연구는 시클로스포린에 의한 세포자멸사와 그에 따른 세뇨관-간질 섬유화를 감소시키기 위한 치료법 개발 가능성을 시사한다.
칼시누린 억제제인 시클로스포린의 도입은 이식 영역의 확대 및 이식장기 생존률을 극적으로 개선하였다. 그러나 시클로스포린에 의한 신독성은 면역억제제로서의 약점으로 작용한다. 시클로스포린에 의한 혈역동학적 변화와 직접적인 세뇨관 상피에 대한 독성 작용은 만성적인 신기능 저하에 중요한 병인이다. 이식 후 말기신부전에 이르는 최종적인 병리 소견으로 세뇨관 상피세포의 자멸사와 그에 따른 섬유화를 들 수 있다. 레스베라트롤은 폴리페놀계 물질로서 항산화 작용에 의해 다양한 세포를 보호한다는 보고가 있다. 그러나 레스베라트롤이 시클로스포린 독성으로부터 세뇨관 상피세포를 보호하는 기작은 충분히 규명되지 않았다. 본 연구에서 레스베라트롤이 시클로스포린 독성으로부터 세뇨관 상피세포를 보호하는 효과가 세포자멸사/생존 신호 경로와의 연관성이 있는지 살펴보았다. 세포자멸사/생존 신호 경로 중 특히 PI3K 활성화를 통하여 GSK-3β 와 CREB 의 연관성을 알아보았다. 시클로스포린과 레스베라트롤을 병합한 배지(CsA + Res)에서 HK2 세포의 보호효과가 있음을 CCK assay 를 통해 관찰하였다. Bax/Bcl-2 비가 시클로스포린 단독군에서 증가하였다가 CsA + Res 군에서 감소함을 알 수 있었다. 세포 및 동물 실험에서 CsA + Res 군에서 Bax 및 caspase-3 가 감소함을 밝혔다. 또한 세포의 웨스턴 블롯 소견에서 CsA + Res 군의 PI3K 가 증가하고 Akt, GSK-3β, CREB 의 인산화 역시 동시 증가한다는 것을 밝혔다. 그러므로 시클로스포린에 의한 세뇨관 상피세포의 보호기전으로 PI3K/Akt 경로를 통하여 GSK-3β 와 CREB 의 인산화가 중요한 역할을 한다는 것을 관찰하였다. 이상의 결과로서 시클로스포린 신독성의 레스베라트롤의 세포자멸사 억제 작용은 PI3K/Akt, GSK-3β, CREB 경로의 활성화로 인한 생존 상태를 유지하기 때문이라 생각한다. 레스베라트롤이 PI3K/Akt 경로 및 GSK-3β, CREB 경로를 활성화 시킨다는 본 연구는 시클로스포린에 의한 세포자멸사와 그에 따른 세뇨관-간질 섬유화를 감소시키기 위한 치료법 개발 가능성을 시사한다. 칼시누린 억제제인 시클로스포린의 도입은 이식 영역의 확대 및 이식장기 생존률을 극적으로 개선하였다. 그러나 시클로스포린에 의한 신독성은 면역억제제로서의 약점으로 작용한다. 시클로스포린에 의한 혈역동학적 변화와 직접적인 세뇨관 상피에 대한 독성 작용은 만성적인 신기능 저하에 중요한 병인이다. 이식 후 말기신부전에 이르는 최종적인 병리 소견으로 세뇨관 상피세포의 자멸사와 그에 따른 섬유화를 들 수 있다. 레스베라트롤은 폴리페놀계 물질로서 항산화 작용에 의해 다양한 세포를 보호한다는 보고가 있다. 그러나 레스베라트롤이 시클로스포린 독성으로부터 세뇨관 상피세포를 보호하는 기작은 충분히 규명되지 않았다. 본 연구에서 레스베라트롤이 시클로스포린 독성으로부터 세뇨관 상피세포를 보호하는 효과가 세포자멸사/생존 신호 경로와의 연관성이 있는지 살펴보았다. 세포자멸사/생존 신호 경로 중 특히 PI3K 활성화를 통하여 GSK-3β 와 CREB 의 연관성을 알아보았다. 시클로스포린과 레스베라트롤을 병합한 배지(CsA + Res)에서 HK2 세포의 보호효과가 있음을 CCK assay 를 통해 관찰하였다. Bax/Bcl-2 비가 시클로스포린 단독군에서 증가하였다가 CsA + Res 군에서 감소함을 알 수 있었다. 세포 및 동물 실험에서 CsA + Res 군에서 Bax 및 caspase-3 가 감소함을 밝혔다. 또한 세포의 웨스턴 블롯 소견에서 CsA + Res 군의 PI3K 가 증가하고 Akt, GSK-3β, CREB 의 인산화 역시 동시 증가한다는 것을 밝혔다. 그러므로 시클로스포린에 의한 세뇨관 상피세포의 보호기전으로 PI3K/Akt 경로를 통하여 GSK-3β 와 CREB 의 인산화가 중요한 역할을 한다는 것을 관찰하였다. 이상의 결과로서 시클로스포린 신독성의 레스베라트롤의 세포자멸사 억제 작용은 PI3K/Akt, GSK-3β, CREB 경로의 활성화로 인한 생존 상태를 유지하기 때문이라 생각한다. 레스베라트롤이 PI3K/Akt 경로 및 GSK-3β, CREB 경로를 활성화 시킨다는 본 연구는 시클로스포린에 의한 세포자멸사와 그에 따른 세뇨관-간질 섬유화를 감소시키기 위한 치료법 개발 가능성을 시사한다.
The use of the calcineurin inhibitors(CNI) cyclosporine(CsA) led to major advances in the field of transplantation, with excellent short-term outcome. However the chronic nephrotoxicity of these drugs is the Achilles' heel of current immunosuppresive regimens. A combination of CsA induced hemodynami...
The use of the calcineurin inhibitors(CNI) cyclosporine(CsA) led to major advances in the field of transplantation, with excellent short-term outcome. However the chronic nephrotoxicity of these drugs is the Achilles' heel of current immunosuppresive regimens. A combination of CsA induced hemodynamic changes and direct toxic effect of CsA on tubular epithelial cells is thought to play a role in chronic CNI nephrotoxicity. Renal tubular cell apoptosis and tubulointerstitial fibrosis is considered the final mechanism leading to chronic allograft injury. Accumulating evidence indicate that resveratrol potently protect against cell damage due to its antioxidant properties. However cellular mechanisms that may underlie the tubular cell protective effects of resveratrol in CNI toxicity are not fully understood. In this study, it was evaluated that the potential association between the protective effect of resveratrol and the apoptosis/survival signaling pathways, in particular the glycogen synthase kinase 3(GSK-3β) and cAMP response element-binding protein(CREB) through phophatidylinositol 3-kinase(PI3K)-dependent pathway. The protective effect of resveratrol on HK2 cells exposed to CsA was showed by CCK assay. Decrease of Bax/Bcl-2 ratio on HK2 cells following CsA co-management by resveratrol was observed. In HK2 cells and rat study, The average levels of Bax, caspase-3 was decreased following CsA with resveratrol group. And resveratrol CsA co-treatment increased the level of PI3K, phophorylation of Akt, GSK-3β and CREB on Western Blot examination. Both GSK-3β and CREB therefore appear to play a critical role in tubular cell protection of resveratrol through the PI3K/Akt pathways. Taken together, the results suggest that resveratrol protects against apoptosis in tubular epithelium by maintaining the pro-survival states through activation of the PI3K/Akt, GSK-3β and CREB pathways in rats. These findings are important for the therapeutic exploitation of apoptosis thereby tubulo-interstitial fibrosis on CNI toxicity.
The use of the calcineurin inhibitors(CNI) cyclosporine(CsA) led to major advances in the field of transplantation, with excellent short-term outcome. However the chronic nephrotoxicity of these drugs is the Achilles' heel of current immunosuppresive regimens. A combination of CsA induced hemodynamic changes and direct toxic effect of CsA on tubular epithelial cells is thought to play a role in chronic CNI nephrotoxicity. Renal tubular cell apoptosis and tubulointerstitial fibrosis is considered the final mechanism leading to chronic allograft injury. Accumulating evidence indicate that resveratrol potently protect against cell damage due to its antioxidant properties. However cellular mechanisms that may underlie the tubular cell protective effects of resveratrol in CNI toxicity are not fully understood. In this study, it was evaluated that the potential association between the protective effect of resveratrol and the apoptosis/survival signaling pathways, in particular the glycogen synthase kinase 3(GSK-3β) and cAMP response element-binding protein(CREB) through phophatidylinositol 3-kinase(PI3K)-dependent pathway. The protective effect of resveratrol on HK2 cells exposed to CsA was showed by CCK assay. Decrease of Bax/Bcl-2 ratio on HK2 cells following CsA co-management by resveratrol was observed. In HK2 cells and rat study, The average levels of Bax, caspase-3 was decreased following CsA with resveratrol group. And resveratrol CsA co-treatment increased the level of PI3K, phophorylation of Akt, GSK-3β and CREB on Western Blot examination. Both GSK-3β and CREB therefore appear to play a critical role in tubular cell protection of resveratrol through the PI3K/Akt pathways. Taken together, the results suggest that resveratrol protects against apoptosis in tubular epithelium by maintaining the pro-survival states through activation of the PI3K/Akt, GSK-3β and CREB pathways in rats. These findings are important for the therapeutic exploitation of apoptosis thereby tubulo-interstitial fibrosis on CNI toxicity.
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