예쁜꼬마선충 모델을 이용한 원유의 지방산 대사 저하에 의한 생식독성과 후성유전적 세대전이 연구 Dysfunction of fatty acid metabolism and epigenetic transgenerational inheritance on reproductive failure following exposure to crude oil mixture in Caenorhabditis elegans원문보기
화학물질 누출사고는 대량의 화학물질이 일시에 노출되는 재해로서 화학물질의 사용이 증가함에 따라 화학사고 또한 매년 증가하고 있다. 화학물질에 노출될 수 있는 경로 중 화학사고는 인간에게 가장 직접적인 노출 계기가 되기 때문에 정확한 독성 영향을 파악하는 것이 중요하다. 종래에는 사고가 일어난 당시 급성 독성 영향을 파악하고 단기적인 복구 작업에 관심이 컸다. 하지만 최근 여러 ...
화학물질 누출사고는 대량의 화학물질이 일시에 노출되는 재해로서 화학물질의 사용이 증가함에 따라 화학사고 또한 매년 증가하고 있다. 화학물질에 노출될 수 있는 경로 중 화학사고는 인간에게 가장 직접적인 노출 계기가 되기 때문에 정확한 독성 영향을 파악하는 것이 중요하다. 종래에는 사고가 일어난 당시 급성 독성 영향을 파악하고 단기적인 복구 작업에 관심이 컸다. 하지만 최근 여러 생물 종에서 화학물질에 의한 중장기적 독성 영향이 부각되면서 화학물질 누출 사고 후 장기적인 영향을 파악하는 것이 더 중요해졌다. 중장기적 독성 영향 중 하나로서 독성 영향의 세대 전이성이 큰 이슈가 되고 있다. 세대전이 현상이란 화학물질에 직접적으로 노출이 되지 않았음에도 불구하고 부모가 받은 영향이 그래도 자손에게 대물림 되는 현상이다. 과거 유전학을 지배해온 멘델의 유전법칙으로 설명될 수 없는 유전적 현상들을 설명하기 위하여 후성유전학이 대두되면서 이러한 세대전이 현상의 메커니즘이 후성유전적 관점에서 해석되고 있다. 유전자의 염기서열 자체에 변화를 일으키지 않음에도 부모의 표현형이 후성유전적 요인의 작용에 의해 전달된다는 것이다. 화학사고 중 가장 대표적인 원유 유출사고는 생태계와 인체에 미치는 영향이 매우 광범위하고 지속적인 사고로서 이에 대한 중장기적 영향을 파악할 필요가 있다. 그러므로 본 연구에서는 모델 생물인 예쁜꼬마선충을 이용하여 원유의 독성 영향과 그 기전을 규명하였다. 또한 이러한 독성 영향이 원유에 직접 노출 되지 않은 자손세대에서도 나타나는지 보이고 후성유전 요인이 관여하는지 확인하였다. 선충의 발달시기에 따른 세 가지 노출시나리오에 따라 노출된 부모세대와 그 후의 노출되지 않은 자손세대에서 생장률과 생식률을 관찰한 결과, 원유 노출에 의해 심각한 생식률 저하가 나타났으며 지방산 대사과정의 결함으로부터 기인한 것을 확인하였다. 초기생식률의 경우 모든 노출시나리오에서, 생식률의 경우 전체 발달시기 동안 노출된 시나리오에서 자손 3세대까지 영향을 미친 것으로 확인되었다. 히스톤 마커와 히스톤 메틸·탈메틸화 효소의 발현량 측정과 관련 돌연변이 종을 이용한 다세대 실험 결과, 히스톤 변형이 원유 독성의 세대전이에 관여하는 필수적인 요소로 나타났다. 본 연구에서 원유 독성영향과 후성유전적 세대 전이 영향을 확인함으로써, 실제 환경에서 유류오염을 포함한 화학물질 누출 사고의 중장기적 영향을 후성유전 기전과 연계하여 파악해야 할 필요성을 제시하였다.
화학물질 누출사고는 대량의 화학물질이 일시에 노출되는 재해로서 화학물질의 사용이 증가함에 따라 화학사고 또한 매년 증가하고 있다. 화학물질에 노출될 수 있는 경로 중 화학사고는 인간에게 가장 직접적인 노출 계기가 되기 때문에 정확한 독성 영향을 파악하는 것이 중요하다. 종래에는 사고가 일어난 당시 급성 독성 영향을 파악하고 단기적인 복구 작업에 관심이 컸다. 하지만 최근 여러 생물 종에서 화학물질에 의한 중장기적 독성 영향이 부각되면서 화학물질 누출 사고 후 장기적인 영향을 파악하는 것이 더 중요해졌다. 중장기적 독성 영향 중 하나로서 독성 영향의 세대 전이성이 큰 이슈가 되고 있다. 세대전이 현상이란 화학물질에 직접적으로 노출이 되지 않았음에도 불구하고 부모가 받은 영향이 그래도 자손에게 대물림 되는 현상이다. 과거 유전학을 지배해온 멘델의 유전법칙으로 설명될 수 없는 유전적 현상들을 설명하기 위하여 후성유전학이 대두되면서 이러한 세대전이 현상의 메커니즘이 후성유전적 관점에서 해석되고 있다. 유전자의 염기서열 자체에 변화를 일으키지 않음에도 부모의 표현형이 후성유전적 요인의 작용에 의해 전달된다는 것이다. 화학사고 중 가장 대표적인 원유 유출사고는 생태계와 인체에 미치는 영향이 매우 광범위하고 지속적인 사고로서 이에 대한 중장기적 영향을 파악할 필요가 있다. 그러므로 본 연구에서는 모델 생물인 예쁜꼬마선충을 이용하여 원유의 독성 영향과 그 기전을 규명하였다. 또한 이러한 독성 영향이 원유에 직접 노출 되지 않은 자손세대에서도 나타나는지 보이고 후성유전 요인이 관여하는지 확인하였다. 선충의 발달시기에 따른 세 가지 노출시나리오에 따라 노출된 부모세대와 그 후의 노출되지 않은 자손세대에서 생장률과 생식률을 관찰한 결과, 원유 노출에 의해 심각한 생식률 저하가 나타났으며 지방산 대사과정의 결함으로부터 기인한 것을 확인하였다. 초기생식률의 경우 모든 노출시나리오에서, 생식률의 경우 전체 발달시기 동안 노출된 시나리오에서 자손 3세대까지 영향을 미친 것으로 확인되었다. 히스톤 마커와 히스톤 메틸·탈메틸화 효소의 발현량 측정과 관련 돌연변이 종을 이용한 다세대 실험 결과, 히스톤 변형이 원유 독성의 세대전이에 관여하는 필수적인 요소로 나타났다. 본 연구에서 원유 독성영향과 후성유전적 세대 전이 영향을 확인함으로써, 실제 환경에서 유류오염을 포함한 화학물질 누출 사고의 중장기적 영향을 후성유전 기전과 연계하여 파악해야 할 필요성을 제시하였다.
There was an accident where the Hebei Spirit spilled Thousands of tons of crude oil on the Yellow Sea of Taean, South Korea in 2007. This historical oil spill accident has resulted in various short and long term impacts on human and ecological health. There is growing evidence that environmental pol...
There was an accident where the Hebei Spirit spilled Thousands of tons of crude oil on the Yellow Sea of Taean, South Korea in 2007. This historical oil spill accident has resulted in various short and long term impacts on human and ecological health. There is growing evidence that environmental pollution may affect organisms beyond exposed generations. Evidences on multi- and transgenerational impact of environmental pollution are accumulating across diverse organisms, populations and species. Epigenetic study, an emerging field in environmental toxicology, may provide substantial insight how environmental pollution affects subsequent unexposed generations. In this study, I investigated whether exposure to crude oil mixture caused transgenerational effects using a model organism, the nematode Caenorhabditis elegans (C. elegans). To explore this, first, C. elegans was exposed to crude oil mixture, under different exposure scenario (i.e. partial early life cycle exposure, PE; partial late life cycle exposure, PL; whole life cycle exposure, WE), and growth and reproduction were examined. It was found that crude oil mixture significantly reduced worms` reproduction. Subsequently conducted molecular mechanism study revealed that alteration on fatty acid metabolism is involved in toxicity by crude oil exposure. The production of poly-unsaturated fatty acid (PUFA), an important regulator in development and reproduction, was decreased, while saturated fatty acid (SFA) was accumulated in C. elegans exposed to crude oil, suggesting involvement of fatty acid metabolism in crude oil exposure induced reproduction failure. Additionally conducted gene expression study using a panel of stress responsive genes also suggests possible involvement of various stress response pathways in crude oil induced toxicity. Next, transgenerational toxicity study was conducted on three consecutive generations from the off-springs of exposed generation (P0). It was found that reproduction was inhibited in non-exposed generations (F1-3), suggesting transgenrational potential of crude oil mixture-induced reproductive toxicity in C. elegans. To further gain an insight of involvement of epigenetic mechanism in this inheritance, global histone methylation was screened in C. elegans exposed to crude oil mixture (P0). Expression level of H3K9me3, a marker believed to be involved in transcriptional repression, was found to be decreased, which was corroborated by related enzyme genes (i.e. histone methyltransferase, HMT, histone demethylase, HDM) expression. However, multi-generational experiment revealed that the transcriptional level of HMT or HDM showed no changes in successive generations (F1-3). This might be due to the occurrence of histone methylation on specific gene loci, which may not be detectable by global screening method used in this study. Finally, functional genetic study was conducted using loss-of-function mutant of the gene encoding histone methylation enzymes genes to further understand the role of histone methylation in heritable reproduction failure by crude oil mixture. Interestingly, heritable diminution of reproduction was not found in set-2 mutant of gene encoding H3K4 HMT, compared to wildtype, suggesting possible involvement of H3K4 methylation in reproduction failure by crude oil mixture. Overall results suggest that crude oil exposure toxicity is heritable with profound effects on reproductive development, and histone methylation are required for transmission of inherited phenotype.
There was an accident where the Hebei Spirit spilled Thousands of tons of crude oil on the Yellow Sea of Taean, South Korea in 2007. This historical oil spill accident has resulted in various short and long term impacts on human and ecological health. There is growing evidence that environmental pollution may affect organisms beyond exposed generations. Evidences on multi- and transgenerational impact of environmental pollution are accumulating across diverse organisms, populations and species. Epigenetic study, an emerging field in environmental toxicology, may provide substantial insight how environmental pollution affects subsequent unexposed generations. In this study, I investigated whether exposure to crude oil mixture caused transgenerational effects using a model organism, the nematode Caenorhabditis elegans (C. elegans). To explore this, first, C. elegans was exposed to crude oil mixture, under different exposure scenario (i.e. partial early life cycle exposure, PE; partial late life cycle exposure, PL; whole life cycle exposure, WE), and growth and reproduction were examined. It was found that crude oil mixture significantly reduced worms` reproduction. Subsequently conducted molecular mechanism study revealed that alteration on fatty acid metabolism is involved in toxicity by crude oil exposure. The production of poly-unsaturated fatty acid (PUFA), an important regulator in development and reproduction, was decreased, while saturated fatty acid (SFA) was accumulated in C. elegans exposed to crude oil, suggesting involvement of fatty acid metabolism in crude oil exposure induced reproduction failure. Additionally conducted gene expression study using a panel of stress responsive genes also suggests possible involvement of various stress response pathways in crude oil induced toxicity. Next, transgenerational toxicity study was conducted on three consecutive generations from the off-springs of exposed generation (P0). It was found that reproduction was inhibited in non-exposed generations (F1-3), suggesting transgenrational potential of crude oil mixture-induced reproductive toxicity in C. elegans. To further gain an insight of involvement of epigenetic mechanism in this inheritance, global histone methylation was screened in C. elegans exposed to crude oil mixture (P0). Expression level of H3K9me3, a marker believed to be involved in transcriptional repression, was found to be decreased, which was corroborated by related enzyme genes (i.e. histone methyltransferase, HMT, histone demethylase, HDM) expression. However, multi-generational experiment revealed that the transcriptional level of HMT or HDM showed no changes in successive generations (F1-3). This might be due to the occurrence of histone methylation on specific gene loci, which may not be detectable by global screening method used in this study. Finally, functional genetic study was conducted using loss-of-function mutant of the gene encoding histone methylation enzymes genes to further understand the role of histone methylation in heritable reproduction failure by crude oil mixture. Interestingly, heritable diminution of reproduction was not found in set-2 mutant of gene encoding H3K4 HMT, compared to wildtype, suggesting possible involvement of H3K4 methylation in reproduction failure by crude oil mixture. Overall results suggest that crude oil exposure toxicity is heritable with profound effects on reproductive development, and histone methylation are required for transmission of inherited phenotype.
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