파킨슨병 치료를 위한 신경전구세포와 면역 조절능력이 있는 태반 유래 줄기세포의 시너지 효능 Dual Therapeutic Effects of co-transplantation of Neuronal Progenitor Cells (NPCs) and Human Placental Mesenchymal Stem Cells (hpMSCs) on the Parkinson's disease원문보기
파킨슨병은(Parkinson’'s disease) 중뇌의 흑질(substantia nigra)에 존재하는 도파민성 신경세포 손실에 의해 도파민 생성에 문제가 생겨 발병되는 퇴행성 질환이다. 알츠하이머병에 이어 두 번째로 흔한 질병이며 파킨슨병이 유발되면 움직임에 장애가 발생하게 된다. 파킨슨병의 치료를 위해 약물치료, 수술적 치료, 물리치료 등 여러 방법들이 이용되고 있지만 약물치료의 경우 부작용이 발생하고, 수술적 치료는 수술 후 약물복용이 뒤따르며, 물리치료는 증상완화에 그치기 때문에 치료에 한계점을 가지고 있다. 최근 새로운 치료방법으로 손실된 도파민 신경세포를 대체할 수 있는 여러 종류의 ...
파킨슨병은(Parkinson’'s disease) 중뇌의 흑질(substantia nigra)에 존재하는 도파민성 신경세포 손실에 의해 도파민 생성에 문제가 생겨 발병되는 퇴행성 질환이다. 알츠하이머병에 이어 두 번째로 흔한 질병이며 파킨슨병이 유발되면 움직임에 장애가 발생하게 된다. 파킨슨병의 치료를 위해 약물치료, 수술적 치료, 물리치료 등 여러 방법들이 이용되고 있지만 약물치료의 경우 부작용이 발생하고, 수술적 치료는 수술 후 약물복용이 뒤따르며, 물리치료는 증상완화에 그치기 때문에 치료에 한계점을 가지고 있다. 최근 새로운 치료방법으로 손실된 도파민 신경세포를 대체할 수 있는 여러 종류의 줄기세포를 이용한 치료가 주목 받고 있다. 하지만 줄기세포 치료 역시, 역분화 줄기세포(induced pluripotent stem cell)와 배아유래 줄기세포(Embryonic stem cell)는 종양형성의 위험이 있고, 성제줄기세포(Mesenchymal stem cell)는 이식 후 신경세포로의 분화효율이 낮다는 문제점을 가지고 있다. 이에 비해 태아 중뇌 유래 신경전구세포(human fetal mid brain derived neural progenitor cell ; hmNPCs)는 성체줄기세포에 비해 증식 및 분화능이 높으며 종양형성의 위험도 낮다. 우리는 이전에 hmNPCs를 이용하여 파킨슨의 치료효과를 살펴보았다. 그 결과, invitro에서hmNPCs는 오랜 증식에도 불구하고 분화능과 증식능을 계속 유지하였으며, 도파민 신경세포로의 분화율도 유지되었다. 그러나 파킨슨 동물에게 이식 후 뇌 안에서 오랜 기간 생존해 있지 못하여 12주 후에는 도파민 신경세포로 분화되는 비율이 감소하였다. 이러한 한계점을 보완하기 위해 본 연구에서는 면역조절 물질(immunomodulatory)과 여러 영양성 인자(trophic factors)를 분비하여 주변분비작용(paracrine effect)으로 항염증(anti-inflammation), 항세포자살(anti-apoptosis), 항산화(antioxidants), 혈관형성(angiogenesis), 신경세포분화(neural differentiation) 등의 효과를 나타낸다고 알려진 태반 유래 줄기세포(placenta derived mesenchymal stem cell ; hpMSCs)와 함께 hmNPCs를 이식하였다. hpMSCs를 함께 이식 할 경우 paracrine effect에 의해 hmNPCs의 생존율증가와 함께 도파민 신경세포로의 분화율이 증가하여 파킨슨병의 치료효능을 향상시킬 것이라는 가설을 세워 실험을 진행하였다. 본 연구에서 이식한 hmNPCs의 치료효능을 hpMSCs가 향상시키는 것을 확인하기 위해 먼저 세포실험을 이용하여 hpMSCs에 의해 hmNPCs의 생존율이 증가한다는 사실을 확인하였다. hmNPCs에 염증환경을 유도하고 hpMSCs의 조건배지(conditioned medium ; CM)를 처리 하여 생존율을 확인한 결과 hpMSCs에 의하여 hmNPCs의 생존율이 증가하였다. 또한, hpMSCs와 함께 배양된 미세아교세포(microglia)는 활성화가 감소하였고, 염증성 사이토카인의 발현 역시 조절되는 것을 확인 하였다. 이 사실을 바탕으로 파킨슨병을 유발시킨 rat에서 hpMSCs에 의해 hmNPCs의 치료 효능이 증가하는지 확인해 보았다. 먼저, 6-OHDA로 파킨슨병을 유발 시킨 후, hmNPCs는 선조체(corpusstriatum)에 이식하였고 hpMSCs는 미정맥투여(tail vein injection)로 이식하여 hpMSCs에 의해 hmNPSc의 생존율과 도파민 신경세포로 분화가 증가하였는지 확인하였다. 그 결과, hpMSCs와 hmNPCs를 함께 이식한 그룹에서 도파민 신경세포의 발현이 높게 확인되었고, hpMSCs에 의하여 활성화된 microglia와 astrocyte는 감소한 것을 확인 하였다. 그리고 행동실험 결과에서도 hpMSCs를 hmNPCs와 함께 이식한 그룹에서 hmNPCs만 이식한 그룹에 비해 행동장애가 개선이 된 것을 관찰 할 수 있었다. 본 연구의 결과를 바탕으로 우리는 hmNPCs를 이식하였을 경우, host와의 면역반응에 의하여 hmNPCs의 생존율이 감소하고 이로 인하여 도파민 신경세포의 분화 역시 감소된다는 사실을 확인하였으며, hpMSCs를 함께 이식하였을 경우, hmNPCs이식으로 인한 면역반응을 조절하여 hmNPCs의 생존율이 증가하고 더 많은 도파민 신경세포로 분화할 수 있게 도와줄 수 있다는 사실을 확인 하였다. 그리고 실제로 파킨슨이 유발된 마우스에서 행동장애가 개선된 것을 확인하여 hmNPCs와 hpMSCs를 함께 이식 할 경우, hmNPCs의 치료효능이 증가하는 것을 확인하였다. 하지만 hpMSCs의 어떤 성분에 의하여 hnNPCs의 파킨슨 치료효능을 증가할 수 있는지에 대한 연구는 더 진행 되어야 할 것이다.
파킨슨병은(Parkinson’'s disease) 중뇌의 흑질(substantia nigra)에 존재하는 도파민성 신경세포 손실에 의해 도파민 생성에 문제가 생겨 발병되는 퇴행성 질환이다. 알츠하이머병에 이어 두 번째로 흔한 질병이며 파킨슨병이 유발되면 움직임에 장애가 발생하게 된다. 파킨슨병의 치료를 위해 약물치료, 수술적 치료, 물리치료 등 여러 방법들이 이용되고 있지만 약물치료의 경우 부작용이 발생하고, 수술적 치료는 수술 후 약물복용이 뒤따르며, 물리치료는 증상완화에 그치기 때문에 치료에 한계점을 가지고 있다. 최근 새로운 치료방법으로 손실된 도파민 신경세포를 대체할 수 있는 여러 종류의 줄기세포를 이용한 치료가 주목 받고 있다. 하지만 줄기세포 치료 역시, 역분화 줄기세포(induced pluripotent stem cell)와 배아유래 줄기세포(Embryonic stem cell)는 종양형성의 위험이 있고, 성제줄기세포(Mesenchymal stem cell)는 이식 후 신경세포로의 분화효율이 낮다는 문제점을 가지고 있다. 이에 비해 태아 중뇌 유래 신경전구세포(human fetal mid brain derived neural progenitor cell ; hmNPCs)는 성체줄기세포에 비해 증식 및 분화능이 높으며 종양형성의 위험도 낮다. 우리는 이전에 hmNPCs를 이용하여 파킨슨의 치료효과를 살펴보았다. 그 결과, invitro에서hmNPCs는 오랜 증식에도 불구하고 분화능과 증식능을 계속 유지하였으며, 도파민 신경세포로의 분화율도 유지되었다. 그러나 파킨슨 동물에게 이식 후 뇌 안에서 오랜 기간 생존해 있지 못하여 12주 후에는 도파민 신경세포로 분화되는 비율이 감소하였다. 이러한 한계점을 보완하기 위해 본 연구에서는 면역조절 물질(immunomodulatory)과 여러 영양성 인자(trophic factors)를 분비하여 주변분비작용(paracrine effect)으로 항염증(anti-inflammation), 항세포자살(anti-apoptosis), 항산화(antioxidants), 혈관형성(angiogenesis), 신경세포분화(neural differentiation) 등의 효과를 나타낸다고 알려진 태반 유래 줄기세포(placenta derived mesenchymal stem cell ; hpMSCs)와 함께 hmNPCs를 이식하였다. hpMSCs를 함께 이식 할 경우 paracrine effect에 의해 hmNPCs의 생존율증가와 함께 도파민 신경세포로의 분화율이 증가하여 파킨슨병의 치료효능을 향상시킬 것이라는 가설을 세워 실험을 진행하였다. 본 연구에서 이식한 hmNPCs의 치료효능을 hpMSCs가 향상시키는 것을 확인하기 위해 먼저 세포실험을 이용하여 hpMSCs에 의해 hmNPCs의 생존율이 증가한다는 사실을 확인하였다. hmNPCs에 염증환경을 유도하고 hpMSCs의 조건배지(conditioned medium ; CM)를 처리 하여 생존율을 확인한 결과 hpMSCs에 의하여 hmNPCs의 생존율이 증가하였다. 또한, hpMSCs와 함께 배양된 미세아교세포(microglia)는 활성화가 감소하였고, 염증성 사이토카인의 발현 역시 조절되는 것을 확인 하였다. 이 사실을 바탕으로 파킨슨병을 유발시킨 rat에서 hpMSCs에 의해 hmNPCs의 치료 효능이 증가하는지 확인해 보았다. 먼저, 6-OHDA로 파킨슨병을 유발 시킨 후, hmNPCs는 선조체(corpus striatum)에 이식하였고 hpMSCs는 미정맥투여(tail vein injection)로 이식하여 hpMSCs에 의해 hmNPSc의 생존율과 도파민 신경세포로 분화가 증가하였는지 확인하였다. 그 결과, hpMSCs와 hmNPCs를 함께 이식한 그룹에서 도파민 신경세포의 발현이 높게 확인되었고, hpMSCs에 의하여 활성화된 microglia와 astrocyte는 감소한 것을 확인 하였다. 그리고 행동실험 결과에서도 hpMSCs를 hmNPCs와 함께 이식한 그룹에서 hmNPCs만 이식한 그룹에 비해 행동장애가 개선이 된 것을 관찰 할 수 있었다. 본 연구의 결과를 바탕으로 우리는 hmNPCs를 이식하였을 경우, host와의 면역반응에 의하여 hmNPCs의 생존율이 감소하고 이로 인하여 도파민 신경세포의 분화 역시 감소된다는 사실을 확인하였으며, hpMSCs를 함께 이식하였을 경우, hmNPCs이식으로 인한 면역반응을 조절하여 hmNPCs의 생존율이 증가하고 더 많은 도파민 신경세포로 분화할 수 있게 도와줄 수 있다는 사실을 확인 하였다. 그리고 실제로 파킨슨이 유발된 마우스에서 행동장애가 개선된 것을 확인하여 hmNPCs와 hpMSCs를 함께 이식 할 경우, hmNPCs의 치료효능이 증가하는 것을 확인하였다. 하지만 hpMSCs의 어떤 성분에 의하여 hnNPCs의 파킨슨 치료효능을 증가할 수 있는지에 대한 연구는 더 진행 되어야 할 것이다.
Parkinson's disease (PD) is one of the most common degenerative diseases. 70% of depletion of dopamine-producing neurons in mesocephalic substantia nigra leads to the PD phenotype such as behavior disorders. Various treatments such as medication, surgery, and physical therapies have been used to...
Parkinson's disease (PD) is one of the most common degenerative diseases. 70% of depletion of dopamine-producing neurons in mesocephalic substantia nigra leads to the PD phenotype such as behavior disorders. Various treatments such as medication, surgery, and physical therapies have been used to treat PD. However, these trials mostly are not curable treatments but relieve symptoms of PD. New therapeutic approaches have been developed. One of promising therapies of PD is a stem cell replacement therapy to replace the dopamine neurons lost in patients with PD. The various stem cells such as embryonic stem cells (ES cells), induced pluripotent stem cells (iPSCs), mesenchymal stem cells (MSCs), and human fetal mid brain derived neural progenitor cells (hmNPCs) were investigated for the treatment of PD. However, ES cells and iPSCs have risk of tumorigenesis, various MSCs have low efficiency to differentiate into dopamine neurons after transplantation. On the other hand, it is well known that human fetal mid brain derived neural progenitor cells are an ideal cell source for the cell therapy for PD. Previously, our laboratory has reported that injected hmNPCs were well integrated in the host brain of PD and consequently improved impaired motor functions. The survival rate of grafted hmNPCs, however, decreased over time. Our study further revealed that the survival of transplanted cells decreased because 1) hmNPCs are vulnerable relatively compared to the other stem cells and 2) the inflammatory reaction in response to the xeno cells even after an immune suppressants were administrated. Here, we investigated the way of improving the survival of injected hmNPCs through co-transplantation with hpMSCs which have shown to express anti-inflammatory factors as well as several cytokines. in vitro studies demonstrated that hpMSCs secreted anti-inflammatory factors and chemokines such as transforming growth factor beta (TGF-β1), indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), Matrix metalloproteinase-9 (MMP9) in the inflammatory environment. These secreted cytokines suppressed microglia activation and improved the survivability of hmNPCs under inflammatory conditions. Furthermore, we found that grafted hpMSCs suppressed astrocyte and microglia activation as immune responses in a rat model of PD. Co-transplantation of hmNPCs and hpMSCs improved survivability of dopaminergic neurons at 3 weeks and 9 weeks after transplantation. And, we confirmed that tyrosine hydroxylase (TH) - positive neuron increased in co-transplantation of hmNPCs and hpMSCs group. Moreover, compared to the untreated and the single transplanted PD groups, the co- transplanted group displayed the better recovery in the motor function up to 9 weeks after transplantation. The results of this study suggest that anti-inflammatory factors secreted from hpMSCs in the inflammatory environments play a key role in modulating inflammatory cytokines and microglia activation, consequently leading to improvement of hmNPCs' survival rate and functional recovery in the rat model of Parkinson's disease. hpMSCs in the inflammatory environments play a key role in modulating inflammatory cytokines and microglia activation, consequently leading to improvement of hmNPCs' survival rate and functional recovery in the rat model of Parkinson's disease.
Parkinson's disease (PD) is one of the most common degenerative diseases. 70% of depletion of dopamine-producing neurons in mesocephalic substantia nigra leads to the PD phenotype such as behavior disorders. Various treatments such as medication, surgery, and physical therapies have been used to treat PD. However, these trials mostly are not curable treatments but relieve symptoms of PD. New therapeutic approaches have been developed. One of promising therapies of PD is a stem cell replacement therapy to replace the dopamine neurons lost in patients with PD. The various stem cells such as embryonic stem cells (ES cells), induced pluripotent stem cells (iPSCs), mesenchymal stem cells (MSCs), and human fetal mid brain derived neural progenitor cells (hmNPCs) were investigated for the treatment of PD. However, ES cells and iPSCs have risk of tumorigenesis, various MSCs have low efficiency to differentiate into dopamine neurons after transplantation. On the other hand, it is well known that human fetal mid brain derived neural progenitor cells are an ideal cell source for the cell therapy for PD. Previously, our laboratory has reported that injected hmNPCs were well integrated in the host brain of PD and consequently improved impaired motor functions. The survival rate of grafted hmNPCs, however, decreased over time. Our study further revealed that the survival of transplanted cells decreased because 1) hmNPCs are vulnerable relatively compared to the other stem cells and 2) the inflammatory reaction in response to the xeno cells even after an immune suppressants were administrated. Here, we investigated the way of improving the survival of injected hmNPCs through co-transplantation with hpMSCs which have shown to express anti-inflammatory factors as well as several cytokines. in vitro studies demonstrated that hpMSCs secreted anti-inflammatory factors and chemokines such as transforming growth factor beta (TGF-β1), indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), Matrix metalloproteinase-9 (MMP9) in the inflammatory environment. These secreted cytokines suppressed microglia activation and improved the survivability of hmNPCs under inflammatory conditions. Furthermore, we found that grafted hpMSCs suppressed astrocyte and microglia activation as immune responses in a rat model of PD. Co-transplantation of hmNPCs and hpMSCs improved survivability of dopaminergic neurons at 3 weeks and 9 weeks after transplantation. And, we confirmed that tyrosine hydroxylase (TH) - positive neuron increased in co-transplantation of hmNPCs and hpMSCs group. Moreover, compared to the untreated and the single transplanted PD groups, the co- transplanted group displayed the better recovery in the motor function up to 9 weeks after transplantation. The results of this study suggest that anti-inflammatory factors secreted from hpMSCs in the inflammatory environments play a key role in modulating inflammatory cytokines and microglia activation, consequently leading to improvement of hmNPCs' survival rate and functional recovery in the rat model of Parkinson's disease. hpMSCs in the inflammatory environments play a key role in modulating inflammatory cytokines and microglia activation, consequently leading to improvement of hmNPCs' survival rate and functional recovery in the rat model of Parkinson's disease.
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