[학위논문]아세트아미노펜의 신장독성과 간독성에 대한 Diallyl Disulfide의 보호효과와 작용기전 연구 Protective effect of diallyl disulfide and its mechanism of action against acetaminophen-induced nephrotoxicity and hepatotoxicity원문보기
본 시험은 랫드에서 아세트아미노펜(acetaminophen, AAP)이 유발한 급성 신장 손상에 대한 diallyl disulfide (DADS)의 보호 효과를 조사하였다. 또한, AAP 투여 시 신장 조직에서 신장 독성의 신규 생체지표인 kidney injury molecule-1 (KIM-1) 및 neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)의 발현양상과 이에 대한 DADS의 영향을 조사하였다. 수컷 랫드 24마리를 무작위법으로 다음과 같이 4개 시험군에 각 군당 6마리씩 배정하여 평가하였다: (1) 부형제대조군, (2) AAP (1,000 mg/kg), (3) AAP&DADS 및 (4) DADS (50 mg/kg). DADS는 5일 동안 1일 1회씩 50 mg/kg으로 경구투여 하였으며, AAP는 DADS 투여 후 1시간째에 1,000 mg/kg으로 1회 복강투여 하였다. AAP 투여는 혈액요소질소 수치의 증가와 조직병리학적 병변을 동반한 급성 신장 손상을 유발하였다. 또한, Western blot과 면역조직화학염색 시 AAP 투여군의 신장 조직에서 KIM-1 및 NGAL 단백질 발현이 통계학적으로 유의성있게 증가하였다. 반면, DADS 전처치군에서는 혈액요소질소 수치 및 KIM-1과 NGAL 단백질 발현을 포함하여 AAP투여로 유발된 신장독성이 완화되었으며, 조직병리학적 검사에서도 DADS의 신장 보호효과를 확인할 수 있었다. 본 시험결과는 AAP이 유발하는 급성 신장독성에대해 DADS가 보호효과를 나타내며, KIM-1과 NGAL은 AAP의 노출과 관련된 급성 신장 손상을 확인하고 모니터링하는데 유용한 생체지표임을 암시해 준다.본 시험에서는 랫드에서 아세트아미노펜(acetaminophen, AAP)이 유발한 신장독성에 대한 diallyl disulfide (DADS)의 보호효과와 분자생물학적 작용기전을 조사하였다. AAP 투여는 신장세관세포의 세포자멸사와 사립체 매개의 세포자멸사 증가를 비롯하여 신장의 조직병리학적 변화를 유발하였으며, nuclear factor-kappaB (NF-κB)와 ...
본 시험은 랫드에서 아세트아미노펜(acetaminophen, AAP)이 유발한 급성 신장 손상에 대한 diallyl disulfide (DADS)의 보호 효과를 조사하였다. 또한, AAP 투여 시 신장 조직에서 신장 독성의 신규 생체지표인 kidney injury molecule-1 (KIM-1) 및 neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)의 발현양상과 이에 대한 DADS의 영향을 조사하였다. 수컷 랫드 24마리를 무작위법으로 다음과 같이 4개 시험군에 각 군당 6마리씩 배정하여 평가하였다: (1) 부형제대조군, (2) AAP (1,000 mg/kg), (3) AAP&DADS 및 (4) DADS (50 mg/kg). DADS는 5일 동안 1일 1회씩 50 mg/kg으로 경구투여 하였으며, AAP는 DADS 투여 후 1시간째에 1,000 mg/kg으로 1회 복강투여 하였다. AAP 투여는 혈액요소질소 수치의 증가와 조직병리학적 병변을 동반한 급성 신장 손상을 유발하였다. 또한, Western blot과 면역조직화학염색 시 AAP 투여군의 신장 조직에서 KIM-1 및 NGAL 단백질 발현이 통계학적으로 유의성있게 증가하였다. 반면, DADS 전처치군에서는 혈액요소질소 수치 및 KIM-1과 NGAL 단백질 발현을 포함하여 AAP투여로 유발된 신장독성이 완화되었으며, 조직병리학적 검사에서도 DADS의 신장 보호효과를 확인할 수 있었다. 본 시험결과는 AAP이 유발하는 급성 신장독성에대해 DADS가 보호효과를 나타내며, KIM-1과 NGAL은 AAP의 노출과 관련된 급성 신장 손상을 확인하고 모니터링하는데 유용한 생체지표임을 암시해 준다.본 시험에서는 랫드에서 아세트아미노펜(acetaminophen, AAP)이 유발한 신장독성에 대한 diallyl disulfide (DADS)의 보호효과와 분자생물학적 작용기전을 조사하였다. AAP 투여는 신장세관세포의 세포자멸사와 사립체 매개의 세포자멸사 증가를 비롯하여 신장의 조직병리학적 변화를 유발하였으며, nuclear factor-kappaB (NF-κB)와 cyclooxygenase-2 (Cox-2) 및 tumor necrosis factor-α (TNF-α)의 발현을 대조군에 비해 통계학적으로 유의성있게 증가시켰다. 또한, AAP 투여는 malondialdehyde의 농도를 대조군에 비해 통계학적으로 유의성있게 증가시켰으며, glutathione 농도를 비롯하여 항산화효소인 catalase와, superoxide dismutase 및 glutathione reductase의 활성은 대조군에 비해 유의성있게 감소시켰다. 이러한 결과는 AAP이 유발한 신장 손상이 산화적 스트레스에 기인한 것임을 암시해 준다. 반면, DADS 전처치군에서는 신장의 산화적 손상 및 조직병리학적 병변과 세포자멸사 변화를 포함하여 AAP이 유발한 신장독성이 유의성있게 완화되었다. 또한, DADS 투여는 AAP에 의해 유발된 신장의 NF-κB와 Cox-2 및 TNF-α의 발현과 신장과 간의 cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) 발현을 유의성있게 완화시켰다. 본 시험결과는 AAP이 유발한 신장독성에 대해 DADS가 보호효과를 나타내며, 이러한 보호효과는 CYP2E1 발현 억제에 의한 AAP의 대사적 활성의 감소와 NF-κB 발현 억제를 통한 항산화, 항세포자멸사 및 항염증 효과에 기인된 것으로 판단된다.본 시험에서는 아세트아미노펜(acetaminophen, AAP)이 유발한 급성 간 손상 및 산화적 스트레스에 의한 세포자멸사 변화에 대한 diallyl disulfide (DADS)의 보호효과를 조사하였다. DADS는 5일 동안 100 mg/kg으로 1일 1회씩 경구투여 하였으며, AAP는 DADS 투여 후 3시간째에 4,000 mg/kg으로 1회 경구투여하여 평가하였다. AAP 투여는 간의 조직병리학적 변화와 함께 간세포 효소인 aspartate aminotransferase (AST) 및 alanine aminotransferase (ALT) 수치의 증가를 동반한 급성 간 손상을 유발하였다. 또한, AAP 투여는 간 조직에서 malondialdehyde 수치를 증가시키고 glutathione을 비롯한 항산화 효소의 농도를 감소시켜 산화적 스트레스를 유발하였다. 이와 더불어 c-Jun-N-terminal protein kinase (JNK)의 인산화로 간세포의 자멸사를 초래하며 염증반응 매개 단백질 발현의 증가와 동시에 nuclear factor-kappaB (NF-κB)의 활성을 증가시켰다. 반면, DADS 전처치군에서는 AAP 투여에 의한 간 손상 및 산화적 스트레스가 효과적으로 완화되었다. DADS 투여는 AAP으로 유도된 cytochrome P450 2E1 (CYP2E1)의 발현을 용량의존적으로 억제하였으며, JNK의 인산화를 억제하여 간세포의 자멸사를 완화하였다. 또한, DADS 투여는 NF-κB의 핵전좌 및 염증반응 매개 단백질의 발현을 억제시켰다. 본 시험결과는 AAP이 유발한 간의 산화적 스트레스와 세포자멸사에 대해 DADS가 보호효과를 나타내며, 이러한 보호효과는 CYP2E1 억제를 통한 항산화 효소의 활성 증가 및 NF-κB 활성 억제를 통하여 나타난 것으로 판단된다.
본 시험은 랫드에서 아세트아미노펜(acetaminophen, AAP)이 유발한 급성 신장 손상에 대한 diallyl disulfide (DADS)의 보호 효과를 조사하였다. 또한, AAP 투여 시 신장 조직에서 신장 독성의 신규 생체지표인 kidney injury molecule-1 (KIM-1) 및 neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)의 발현양상과 이에 대한 DADS의 영향을 조사하였다. 수컷 랫드 24마리를 무작위법으로 다음과 같이 4개 시험군에 각 군당 6마리씩 배정하여 평가하였다: (1) 부형제대조군, (2) AAP (1,000 mg/kg), (3) AAP&DADS 및 (4) DADS (50 mg/kg). DADS는 5일 동안 1일 1회씩 50 mg/kg으로 경구투여 하였으며, AAP는 DADS 투여 후 1시간째에 1,000 mg/kg으로 1회 복강투여 하였다. AAP 투여는 혈액요소질소 수치의 증가와 조직병리학적 병변을 동반한 급성 신장 손상을 유발하였다. 또한, Western blot과 면역조직화학염색 시 AAP 투여군의 신장 조직에서 KIM-1 및 NGAL 단백질 발현이 통계학적으로 유의성있게 증가하였다. 반면, DADS 전처치군에서는 혈액요소질소 수치 및 KIM-1과 NGAL 단백질 발현을 포함하여 AAP투여로 유발된 신장독성이 완화되었으며, 조직병리학적 검사에서도 DADS의 신장 보호효과를 확인할 수 있었다. 본 시험결과는 AAP이 유발하는 급성 신장독성에대해 DADS가 보호효과를 나타내며, KIM-1과 NGAL은 AAP의 노출과 관련된 급성 신장 손상을 확인하고 모니터링하는데 유용한 생체지표임을 암시해 준다.본 시험에서는 랫드에서 아세트아미노펜(acetaminophen, AAP)이 유발한 신장독성에 대한 diallyl disulfide (DADS)의 보호효과와 분자생물학적 작용기전을 조사하였다. AAP 투여는 신장세관세포의 세포자멸사와 사립체 매개의 세포자멸사 증가를 비롯하여 신장의 조직병리학적 변화를 유발하였으며, nuclear factor-kappaB (NF-κB)와 cyclooxygenase-2 (Cox-2) 및 tumor necrosis factor-α (TNF-α)의 발현을 대조군에 비해 통계학적으로 유의성있게 증가시켰다. 또한, AAP 투여는 malondialdehyde의 농도를 대조군에 비해 통계학적으로 유의성있게 증가시켰으며, glutathione 농도를 비롯하여 항산화효소인 catalase와, superoxide dismutase 및 glutathione reductase의 활성은 대조군에 비해 유의성있게 감소시켰다. 이러한 결과는 AAP이 유발한 신장 손상이 산화적 스트레스에 기인한 것임을 암시해 준다. 반면, DADS 전처치군에서는 신장의 산화적 손상 및 조직병리학적 병변과 세포자멸사 변화를 포함하여 AAP이 유발한 신장독성이 유의성있게 완화되었다. 또한, DADS 투여는 AAP에 의해 유발된 신장의 NF-κB와 Cox-2 및 TNF-α의 발현과 신장과 간의 cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) 발현을 유의성있게 완화시켰다. 본 시험결과는 AAP이 유발한 신장독성에 대해 DADS가 보호효과를 나타내며, 이러한 보호효과는 CYP2E1 발현 억제에 의한 AAP의 대사적 활성의 감소와 NF-κB 발현 억제를 통한 항산화, 항세포자멸사 및 항염증 효과에 기인된 것으로 판단된다.본 시험에서는 아세트아미노펜(acetaminophen, AAP)이 유발한 급성 간 손상 및 산화적 스트레스에 의한 세포자멸사 변화에 대한 diallyl disulfide (DADS)의 보호효과를 조사하였다. DADS는 5일 동안 100 mg/kg으로 1일 1회씩 경구투여 하였으며, AAP는 DADS 투여 후 3시간째에 4,000 mg/kg으로 1회 경구투여하여 평가하였다. AAP 투여는 간의 조직병리학적 변화와 함께 간세포 효소인 aspartate aminotransferase (AST) 및 alanine aminotransferase (ALT) 수치의 증가를 동반한 급성 간 손상을 유발하였다. 또한, AAP 투여는 간 조직에서 malondialdehyde 수치를 증가시키고 glutathione을 비롯한 항산화 효소의 농도를 감소시켜 산화적 스트레스를 유발하였다. 이와 더불어 c-Jun-N-terminal protein kinase (JNK)의 인산화로 간세포의 자멸사를 초래하며 염증반응 매개 단백질 발현의 증가와 동시에 nuclear factor-kappaB (NF-κB)의 활성을 증가시켰다. 반면, DADS 전처치군에서는 AAP 투여에 의한 간 손상 및 산화적 스트레스가 효과적으로 완화되었다. DADS 투여는 AAP으로 유도된 cytochrome P450 2E1 (CYP2E1)의 발현을 용량의존적으로 억제하였으며, JNK의 인산화를 억제하여 간세포의 자멸사를 완화하였다. 또한, DADS 투여는 NF-κB의 핵전좌 및 염증반응 매개 단백질의 발현을 억제시켰다. 본 시험결과는 AAP이 유발한 간의 산화적 스트레스와 세포자멸사에 대해 DADS가 보호효과를 나타내며, 이러한 보호효과는 CYP2E1 억제를 통한 항산화 효소의 활성 증가 및 NF-κB 활성 억제를 통하여 나타난 것으로 판단된다.
This study investigated the protective effects of diallyl disulfide (DADS) against acetaminophen (AAP)-induced acute renal injury in male rats. We also investigated the effects of DADS on kidney injury molecule-1 (KIM-1) and neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), which are novel biomarke...
This study investigated the protective effects of diallyl disulfide (DADS) against acetaminophen (AAP)-induced acute renal injury in male rats. We also investigated the effects of DADS on kidney injury molecule-1 (KIM-1) and neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), which are novel biomarkers of nephrotoxicity in renal tissues, in response to AAP treatment. The following four experimental groups were evaluated: (1) vehicle control, (2) AAP (1,000 mg/kg), (3) AAP&DADS, and (4) DADS (50 mg/kg/day). AAP treatment caused acute kidney injury evidenced by increased serum blood urea nitrogen (BUN) levels and histopathological alterations. Additionally, Western blot and immunohistochemistry analysis showed increased expression of KIM-1 and NGAL proteins in renal tissues of AAP-treated rats. In contrast, DADS pretreatment significantly attenuated the AAP-induced nephrotoxic effects, including serum BUN level and expression of KIM-1 and NGAL proteins. Histopathological studies confirmed the renoprotective effect of DADS. The results suggest that DADS prevents AAP-induced acute nephrotoxicity, and that KIM-1 and NGAL may be useful biomarkers for the detection and monitoring of acute kidney injury associated with AAP exposure.This study investigated the protective effects of diallyl disulfide (DADS) against acetaminophen (AAP)-induced nephrotoxicity and the molecular mechanisms of nephroprotective effects in rats. AAP caused severe nephrotoxicity as evidenced by significant increases in renal tubular cell apoptosis, mitochondria-mediated apoptosis, and up-regulation of nuclear factor-kappaB (NF-κB), cyclooxygenase-2 (Cox-2), and tumor necrosis factor-α (TNF-α) in the kidney with histopathological alterations. After AAP administration, glutathione content and activities of catalase, superoxide dismutase, and glutathione reductase were significantly decreased whereas malondialdehyde content was significantly increased, indicating that AAP-induced kidney injury was mediated through oxidative stress. In contrast, DADS pretreatment significantly attenuated AAP-induced nephrotoxic effects, including oxidative damage, histopathological lesions, and apoptotic changes in the kidney. DADS also attenuated AAP-induced up-regulation of NF-κB, Cox-2, and TNF-α in the kidney, and microsomal cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) expression in liver and kidney. These results indicated that DADS could prevent AAP-induced nephrotoxicity. The protective effects of DADS might be due to its ability to decrease metabolic activation of AAP by inhibiting CYP2E1 and its potent antioxidant, antiapoptotic, and antiinflammatory effects via inhibition of NF-κB.The study investigated the protective effects of diallyl disulfide (DADS) on acute hepatic injury and oxidative stress-mediated apoptotic changes induced by acetaminophen (AAP). The protective effects of DADS were evaluated by administering it orally once daily at a dose of 100 mg/kg/day for 5 days before administering AAP (4,000 mg/kg). Oral AAP administration induced acute liver injury, which was characterized by elevated aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) levels and corresponding histopathological changes. AAP treatment increased oxidative stress, as evidenced by increased malondialdehyde level, decreased glutathione content, and decreased antioxidant enzyme activities in liver tissues. Furthermore, AAP treatment induced hepatocellular apoptotic changes and c-Jun-N-terminal protein kinase (JNK) phosphorylation. In addition, AAP treatment activated nuclear factor-kappa B (NF-κB) and induced inflammatory mediator expression. DADS pretreatment effectively attenuated acute liver injury and high level of oxidative stress caused by AAP. In addition, DADS pretreatment suppressed cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) level in a dose-dependent manner and inhibited CYP2E1 induction by AAP. DADS pretreatment also suppressed JNK phosphorylation and attenuated AAP-induced hepatocellular apoptotic changes. Furthermore, DADS pretreatment inhibited the nuclear translocation of NF-κB and subsequent induction of inflammatory mediators. These results indicate that DADS protects against AAP-induced oxidative stress-mediated JNK activation and apoptotic changes in the rat liver by inhibiting CYP2E1, enhancing antioxidative enzyme activities, and suppressing NF-κB activation.
This study investigated the protective effects of diallyl disulfide (DADS) against acetaminophen (AAP)-induced acute renal injury in male rats. We also investigated the effects of DADS on kidney injury molecule-1 (KIM-1) and neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), which are novel biomarkers of nephrotoxicity in renal tissues, in response to AAP treatment. The following four experimental groups were evaluated: (1) vehicle control, (2) AAP (1,000 mg/kg), (3) AAP&DADS, and (4) DADS (50 mg/kg/day). AAP treatment caused acute kidney injury evidenced by increased serum blood urea nitrogen (BUN) levels and histopathological alterations. Additionally, Western blot and immunohistochemistry analysis showed increased expression of KIM-1 and NGAL proteins in renal tissues of AAP-treated rats. In contrast, DADS pretreatment significantly attenuated the AAP-induced nephrotoxic effects, including serum BUN level and expression of KIM-1 and NGAL proteins. Histopathological studies confirmed the renoprotective effect of DADS. The results suggest that DADS prevents AAP-induced acute nephrotoxicity, and that KIM-1 and NGAL may be useful biomarkers for the detection and monitoring of acute kidney injury associated with AAP exposure.This study investigated the protective effects of diallyl disulfide (DADS) against acetaminophen (AAP)-induced nephrotoxicity and the molecular mechanisms of nephroprotective effects in rats. AAP caused severe nephrotoxicity as evidenced by significant increases in renal tubular cell apoptosis, mitochondria-mediated apoptosis, and up-regulation of nuclear factor-kappaB (NF-κB), cyclooxygenase-2 (Cox-2), and tumor necrosis factor-α (TNF-α) in the kidney with histopathological alterations. After AAP administration, glutathione content and activities of catalase, superoxide dismutase, and glutathione reductase were significantly decreased whereas malondialdehyde content was significantly increased, indicating that AAP-induced kidney injury was mediated through oxidative stress. In contrast, DADS pretreatment significantly attenuated AAP-induced nephrotoxic effects, including oxidative damage, histopathological lesions, and apoptotic changes in the kidney. DADS also attenuated AAP-induced up-regulation of NF-κB, Cox-2, and TNF-α in the kidney, and microsomal cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) expression in liver and kidney. These results indicated that DADS could prevent AAP-induced nephrotoxicity. The protective effects of DADS might be due to its ability to decrease metabolic activation of AAP by inhibiting CYP2E1 and its potent antioxidant, antiapoptotic, and antiinflammatory effects via inhibition of NF-κB.The study investigated the protective effects of diallyl disulfide (DADS) on acute hepatic injury and oxidative stress-mediated apoptotic changes induced by acetaminophen (AAP). The protective effects of DADS were evaluated by administering it orally once daily at a dose of 100 mg/kg/day for 5 days before administering AAP (4,000 mg/kg). Oral AAP administration induced acute liver injury, which was characterized by elevated aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) levels and corresponding histopathological changes. AAP treatment increased oxidative stress, as evidenced by increased malondialdehyde level, decreased glutathione content, and decreased antioxidant enzyme activities in liver tissues. Furthermore, AAP treatment induced hepatocellular apoptotic changes and c-Jun-N-terminal protein kinase (JNK) phosphorylation. In addition, AAP treatment activated nuclear factor-kappa B (NF-κB) and induced inflammatory mediator expression. DADS pretreatment effectively attenuated acute liver injury and high level of oxidative stress caused by AAP. In addition, DADS pretreatment suppressed cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) level in a dose-dependent manner and inhibited CYP2E1 induction by AAP. DADS pretreatment also suppressed JNK phosphorylation and attenuated AAP-induced hepatocellular apoptotic changes. Furthermore, DADS pretreatment inhibited the nuclear translocation of NF-κB and subsequent induction of inflammatory mediators. These results indicate that DADS protects against AAP-induced oxidative stress-mediated JNK activation and apoptotic changes in the rat liver by inhibiting CYP2E1, enhancing antioxidative enzyme activities, and suppressing NF-κB activation.
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