샤르코-마리-투스 병 (Charcot-Marie-Tooth disease, CMT)는 감각 기능의 손실과 근육이 점차 감소하는 가장 일반적인 유전 말초 신경병 중 하나이다. CMT는 신경생리학적 연구와 말초신경 병리학에 따라 타입을 분류하는데, 환자의 운동 신경 전도속도 (nerve conduction velocities, NCVs)에 따라 NCVs 38-42 m/s 이하를 CMT1 타입 (탈수초성 CMT) 으로, NCVs 38-42 m/s 이상을 CMT2 타입 (...
샤르코-마리-투스 병 (Charcot-Marie-Tooth disease, CMT)는 감각 기능의 손실과 근육이 점차 감소하는 가장 일반적인 유전 말초 신경병 중 하나이다. CMT는 신경생리학적 연구와 말초신경 병리학에 따라 타입을 분류하는데, 환자의 운동 신경 전도속도 (nerve conduction velocities, NCVs)에 따라 NCVs 38-42 m/s 이하를 CMT1 타입 (탈수초성 CMT) 으로, NCVs 38-42 m/s 이상을 CMT2 타입 (축삭 손상형 CMT) 으로 분류한다. 탈수초성 신경병증을 가진 CMT1형 중 약 45%를 차지하는 CMT1A 환자들은 PMP22 (peripheral myelin protein 22) 유전자의 중복이 병의 원인이다. CMT1A 환자들의 유전적 원인은 동일하나 환자 간뿐만 아니라 가족 내에서도 질병의 심한 정도가 매우 다양하지만, 아직 정확한 치료법이 제시되지 않았다. 비타민 C (아스코르브산)이 PMP22 유전자의 발현을 낮춰주고 미엘린 수초의 재생을 증가시켜 CMT1A 환자의 증상을 완화할 수 있으며, 비타민 C가 유전자와 히스톤에서 탈메틸화에 관여한다는 연구가 있었다. 이러한 연구들을 토대로 본 연구에서는 유전자 발현에 영향을 주는 Cytosine-phospho-guanosin dinucleotide (CpG) island의 메틸화가 CMT1A 환자들의 증상 차이를 유발하는 원인으로 보았다. CpG는 인간 유전체에서 1 % 이하를 차지하고 이들 중 70-80 %는 메틸화되어 있고, 전사개시 점 근처에 위치한 프로모터의 CpG island의 메틸화는 유전자 발현을 억제한다. CMT1A 환자들은 증상이 다양하게 나타나므로 동일한 유전적 원인 이외에 정확한 진단과 환자별 맞춤 치료법을 개발하는 것은 매우 중요하다. 본 연구에서는 31명의 환자와 비환자의 DNA에서 Methylation sequencing을 수행하여, 그룹 간 유의적 차이를 가지는 91개의 CMT 질병 마커와 56개의 증상 마커들을 선별하였다. 이후 유전자 조사를 통해 질병에 영향을 줄 것으로 생각되는 neuronal guanine nucleotide exchange factor (NGEF), fibroblast growth factor 22 (FGF22)와 fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) 유전자가 있었다. 추가로 97명의 CMT1A 환자 샘플들로 FGFR2에서 13개의 CpG에 대해 pyrosequencing을 수행하여 메틸화 수준을 측정하였다. 그 결과 환자와 비환자 혹은 functional disability scale (FDS), CMT neuropathy score (CMTNS), 발병 나이에 따라 분류한 환자 그룹 간에 유의적 차이가 있었다. 비환자와 환자 전체 간 비교에서는 3개의 CpG에서 유의적 차이가 있었다. 비환자와 전체 환자를 비교한 결과보다 남성 환자들을 증상 (FDS, CMTNS, onset age)에 따라 세분화한 그룹의 경우 13개의 CpG에서 통계 결과가 유사한 패턴을 보였다. 이는 메틸화가 성별에 영향을 받는 것을 의미하며, 본 연구에서 남성 컨트롤만 사용했기 때문에 여성 컨트롤을 추가로 분석할 필요가 있다. 다른 CMT1A 중증도와의 연관성 분석보다 남성을 발병 나이에 따라 early onset age (≤10) 와 late onset age (>10)로 분류한 환자 집단에서 유의적 차이가 있었는데, 이는 FGFR2의 메틸화가 CMT1A의 발병나이와 연관성이 높은 것을 암시한다. 본 연구를 통해 총 140개의 마커와 FGFR2에 위치한 CpG island가 그룹 간 유의적 차이가 있음을 밝혔다. CMT1A 환자에 대한 메틸화 연구는 후성유전학적으로 환자들의 맞춤 치료에 적용할 수 있을 것이다. 아울러 추가적인 실험을 통해 분자적 기전을 밝힌다면 CMT1A의 증상에 대한 정확한 진단과 치료에 활용될 것으로 기대된다.
샤르코-마리-투스 병 (Charcot-Marie-Tooth disease, CMT)는 감각 기능의 손실과 근육이 점차 감소하는 가장 일반적인 유전 말초 신경병 중 하나이다. CMT는 신경생리학적 연구와 말초신경 병리학에 따라 타입을 분류하는데, 환자의 운동 신경 전도속도 (nerve conduction velocities, NCVs)에 따라 NCVs 38-42 m/s 이하를 CMT1 타입 (탈수초성 CMT) 으로, NCVs 38-42 m/s 이상을 CMT2 타입 (축삭 손상형 CMT) 으로 분류한다. 탈수초성 신경병증을 가진 CMT1형 중 약 45%를 차지하는 CMT1A 환자들은 PMP22 (peripheral myelin protein 22) 유전자의 중복이 병의 원인이다. CMT1A 환자들의 유전적 원인은 동일하나 환자 간뿐만 아니라 가족 내에서도 질병의 심한 정도가 매우 다양하지만, 아직 정확한 치료법이 제시되지 않았다. 비타민 C (아스코르브산)이 PMP22 유전자의 발현을 낮춰주고 미엘린 수초의 재생을 증가시켜 CMT1A 환자의 증상을 완화할 수 있으며, 비타민 C가 유전자와 히스톤에서 탈메틸화에 관여한다는 연구가 있었다. 이러한 연구들을 토대로 본 연구에서는 유전자 발현에 영향을 주는 Cytosine-phospho-guanosin dinucleotide (CpG) island의 메틸화가 CMT1A 환자들의 증상 차이를 유발하는 원인으로 보았다. CpG는 인간 유전체에서 1 % 이하를 차지하고 이들 중 70-80 %는 메틸화되어 있고, 전사개시 점 근처에 위치한 프로모터의 CpG island의 메틸화는 유전자 발현을 억제한다. CMT1A 환자들은 증상이 다양하게 나타나므로 동일한 유전적 원인 이외에 정확한 진단과 환자별 맞춤 치료법을 개발하는 것은 매우 중요하다. 본 연구에서는 31명의 환자와 비환자의 DNA에서 Methylation sequencing을 수행하여, 그룹 간 유의적 차이를 가지는 91개의 CMT 질병 마커와 56개의 증상 마커들을 선별하였다. 이후 유전자 조사를 통해 질병에 영향을 줄 것으로 생각되는 neuronal guanine nucleotide exchange factor (NGEF), fibroblast growth factor 22 (FGF22)와 fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) 유전자가 있었다. 추가로 97명의 CMT1A 환자 샘플들로 FGFR2에서 13개의 CpG에 대해 pyrosequencing을 수행하여 메틸화 수준을 측정하였다. 그 결과 환자와 비환자 혹은 functional disability scale (FDS), CMT neuropathy score (CMTNS), 발병 나이에 따라 분류한 환자 그룹 간에 유의적 차이가 있었다. 비환자와 환자 전체 간 비교에서는 3개의 CpG에서 유의적 차이가 있었다. 비환자와 전체 환자를 비교한 결과보다 남성 환자들을 증상 (FDS, CMTNS, onset age)에 따라 세분화한 그룹의 경우 13개의 CpG에서 통계 결과가 유사한 패턴을 보였다. 이는 메틸화가 성별에 영향을 받는 것을 의미하며, 본 연구에서 남성 컨트롤만 사용했기 때문에 여성 컨트롤을 추가로 분석할 필요가 있다. 다른 CMT1A 중증도와의 연관성 분석보다 남성을 발병 나이에 따라 early onset age (≤10) 와 late onset age (>10)로 분류한 환자 집단에서 유의적 차이가 있었는데, 이는 FGFR2의 메틸화가 CMT1A의 발병나이와 연관성이 높은 것을 암시한다. 본 연구를 통해 총 140개의 마커와 FGFR2에 위치한 CpG island가 그룹 간 유의적 차이가 있음을 밝혔다. CMT1A 환자에 대한 메틸화 연구는 후성유전학적으로 환자들의 맞춤 치료에 적용할 수 있을 것이다. 아울러 추가적인 실험을 통해 분자적 기전을 밝힌다면 CMT1A의 증상에 대한 정확한 진단과 치료에 활용될 것으로 기대된다.
Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) is one of the most common hereditary peripheral neuropathy with loss of sensory function and a gradual decline in muscle. CMT classified the type according to neurophysiological studies and peripheral neuropathology. Patients with upper limb motor nerve conduction v...
Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) is one of the most common hereditary peripheral neuropathy with loss of sensory function and a gradual decline in muscle. CMT classified the type according to neurophysiological studies and peripheral neuropathology. Patients with upper limb motor nerve conduction velocities (NCVs) under 38-42 m/s are classified as CMT1 type and patients with NCVs greater than 38-42 m/s as CMT2 type. In CMT1A patients, which account for about 45% of CMT1 types with demyelinating neuropathy, the duplication of the PMP22 (peripheral myelin protein 22) gene is the cause of the disease. The genetic causes of CMT1A patients are the same, but the severity of the disease varies not only between patients but also within the family, but accurate treatment has yet been provided. Studies have shown that vitamin C (ascorbic acid) lowers the expression of PMP22 gene and increases of remyelinating into alleviation the symptoms of CMT1A patients and that vitamin C is involved in demethylation in genes and histones. In this study, methylation of Cytosine-phospho-guanosin dinucleotide (CpG) islands, which affects gene expression, was considered to be the cause of symptomatic differences in CMT1A patients. CpG accounts for less than 1% in the human genome and 70-80% of CpG is methylated. Methylation of the CpG island of the promoter located near transcription start site reduces gene expression. Because CMT1A patients have varying symptoms, it is important to develop accurate diagnoses and tailored treatment. In this study, methylation sequencing was performed on DNA from 31 patients and control, and 91 CMT disease markers and 56 symptom markers with significant group differences were selected. Thereafter, neuronal guanine nucleotide exchange factor (NGEF), fibroblast growth factor 22 (FGF22) and fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2), which are thought to affect diseases through gene analysis, were found. In addition, methylation levels were measured by performing pyrosequencing on 13 CpGs in FGFR2 with 97 CMT1A patient samples. As a result, there was a significant difference between patient and control or patient groups classified according to functional disability scale (FDS), CMT neuropathy score (CMTNS) and onset age. There was a significant difference in three CpGs between control and patients. Statistical results were similar on 13 CpG site in the subdivided groups according to the symptoms (FDS, CMTNS, onset age) of the male patients compared with the control and the whole patients. Because only male controls are used in this study, this means that methylation is affected by sex and female controls need to be further analyzed . Compared with other CMT1A severity analysis, there was a significant difference in the groups of male patients classified as early onset age (≤10) and late onset age (>10) according to the onset age. This suggests that methylation of FGFR2 is associated with the onset age of CMT1A. This study showed that there were significant differences among the 140 markers and CpG island in FGFR2. Epigenetic methylation studies on CMT1A patients may be applicable to tailored therapy for patients. In addition, if the molecular mechanism is revealed through experiments, it is expected to be used for accurate diagnosis and treatment on symptoms of CMT1A.
Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) is one of the most common hereditary peripheral neuropathy with loss of sensory function and a gradual decline in muscle. CMT classified the type according to neurophysiological studies and peripheral neuropathology. Patients with upper limb motor nerve conduction velocities (NCVs) under 38-42 m/s are classified as CMT1 type and patients with NCVs greater than 38-42 m/s as CMT2 type. In CMT1A patients, which account for about 45% of CMT1 types with demyelinating neuropathy, the duplication of the PMP22 (peripheral myelin protein 22) gene is the cause of the disease. The genetic causes of CMT1A patients are the same, but the severity of the disease varies not only between patients but also within the family, but accurate treatment has yet been provided. Studies have shown that vitamin C (ascorbic acid) lowers the expression of PMP22 gene and increases of remyelinating into alleviation the symptoms of CMT1A patients and that vitamin C is involved in demethylation in genes and histones. In this study, methylation of Cytosine-phospho-guanosin dinucleotide (CpG) islands, which affects gene expression, was considered to be the cause of symptomatic differences in CMT1A patients. CpG accounts for less than 1% in the human genome and 70-80% of CpG is methylated. Methylation of the CpG island of the promoter located near transcription start site reduces gene expression. Because CMT1A patients have varying symptoms, it is important to develop accurate diagnoses and tailored treatment. In this study, methylation sequencing was performed on DNA from 31 patients and control, and 91 CMT disease markers and 56 symptom markers with significant group differences were selected. Thereafter, neuronal guanine nucleotide exchange factor (NGEF), fibroblast growth factor 22 (FGF22) and fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2), which are thought to affect diseases through gene analysis, were found. In addition, methylation levels were measured by performing pyrosequencing on 13 CpGs in FGFR2 with 97 CMT1A patient samples. As a result, there was a significant difference between patient and control or patient groups classified according to functional disability scale (FDS), CMT neuropathy score (CMTNS) and onset age. There was a significant difference in three CpGs between control and patients. Statistical results were similar on 13 CpG site in the subdivided groups according to the symptoms (FDS, CMTNS, onset age) of the male patients compared with the control and the whole patients. Because only male controls are used in this study, this means that methylation is affected by sex and female controls need to be further analyzed . Compared with other CMT1A severity analysis, there was a significant difference in the groups of male patients classified as early onset age (≤10) and late onset age (>10) according to the onset age. This suggests that methylation of FGFR2 is associated with the onset age of CMT1A. This study showed that there were significant differences among the 140 markers and CpG island in FGFR2. Epigenetic methylation studies on CMT1A patients may be applicable to tailored therapy for patients. In addition, if the molecular mechanism is revealed through experiments, it is expected to be used for accurate diagnosis and treatment on symptoms of CMT1A.
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