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서론 : 죽상 동맥경화증은 혈관 벽에 축적된 지질과 관련된 만성 염증성 질환이다. 특히 대식세포는 동맥경화증의 진행 및 파열에 큰 영향을 끼친다. PPARγ agonist는 동맥경화반에 유리한 여러 다원적 효과를 갖는 것으로 알려져 있지만 전신 부작용으로 인해 현재까지 임상적용이 매우 제한적이었다. 본 연구에서는 염증성 고위험 동맥경화반에서 PPARγ agonist의 선택적인 전달이 전신 부작용 없이 동맥경화반의 크기 및 염증을 감소시킬 수 있다고 가정하였다.
방법 : 본 연구에서는 염증성 고위험 동맥경화반 대식세포에서 발현되는 만노스 ...

서론 : 죽상 동맥경화증은 혈관 벽에 축적된 지질과 관련된 만성 염증성 질환이다. 특히 대식세포는 동맥경화증의 진행 및 파열에 큰 영향을 끼친다. PPARγ agonist는 동맥경화반에 유리한 여러 다원적 효과를 갖는 것으로 알려져 있지만 전신 부작용으로 인해 현재까지 임상적용이 매우 제한적이었다. 본 연구에서는 염증성 고위험 동맥경화반에서 PPARγ agonist의 선택적인 전달이 전신 부작용 없이 동맥경화반의 크기 및 염증을 감소시킬 수 있다고 가정하였다.
방법 : 본 연구에서는 염증성 고위험 동맥경화반 대식세포에서 발현되는 만노스 수용체를 표적하는 생체 적합성 나노 약물 전달체를 합성하고, PPARγ pathway를 활성화하는 약물인 로베글리타존을 탑재한 동맥경화반 표적치료제를 개발하였다(MMR-Lobe). In vitro 및 In vivo 실험을 통하여 상기 약물의 항동맥경화 및 항염증 효과를 규명하였다.
결과 : In vitro 실험에서 MMR-Lobe는 대식세포 거품세포에 높은 친화성을 보였으며 LXRα-, ABCA1 와 ABCG1 의존 경로를 통해 콜레스테롤 유출을 촉진하고 동맥경화반의 프로테아제의 발현을 억제하였다. In vivo 실험에서는 경동맥 동맥경화반의 생체 내 광학 이미징을 통하여 MMR-Lobe이 동맥경화반 모델 쥐에서 전신 부작용 없이 동맥경화반의 크기 및 염증을 현저히 감소시킴을 증명하였다. 대동맥의 Ex vivo 이미징 및 면역 염색에 대한 포괄적인 분석은 MMR-Lobe의 항동맥경화 및 항염증 효과를 잘 뒷받침하였다.
결론 : MMR-Lobe는 고위험 동맥경화반에서 PPARγ pathway를 활성화 함으로써 동맥경화반의 크기와 염증을 감소시켰다. 대식세포 내 선택적으로 PPARγ활성화을 유도하는 본 표적치료는 고위험 동맥경화반에 대한 유망한 치료전략이 될 수 있을 것이다.

Abstract ▼ AI-Helper

Introduction : Atherosclerotic plaque is a chronic inflammatory disorder involving lipid accumulation within arterial walls. In particular, macrophages mediate plaque progression and rupture. While PPAR agonist is known to have favorable pleiotropic effects on atherogenesis, its clinical applicatio...

Introduction : Atherosclerotic plaque is a chronic inflammatory disorder involving lipid accumulation within arterial walls. In particular, macrophages mediate plaque progression and rupture. While PPAR agonist is known to have favorable pleiotropic effects on atherogenesis, its clinical application has been very limited due to undesirable systemic effects. We hypothesized that the specific delivery of a PPARγ agonist to inflamed plaques could reduce plaque burden and inflammation without systemic adverse effects.
Methods : Herein, we newly developed a macrophage mannose receptor (MMR)-targeted biocompatible nanocarrier loaded with lobeglitazone (MMR-Lobe), which is able to specifically activate PPAR pathways within inflamed high-risk plaques, and investigated its anti-atherogenic and anti-inflammatory effects both in in vitro and in vivo experiments.
Results : MMR-Lobe had a high affinity to macrophage foam cells, and it could efficiently promote cholesterol efflux via LXR-, ABCA1, and ABCG1 dependent pathways, and inhibit plaque protease expression. Using in vivo serial optical imaging of carotid artery, MMR-Lobe markedly reduced both plaque burden and inflammation in atherogenic mice without undesirable systemic effects. Comprehensive analysis of en face aorta by ex vivo imaging and immunostaining well corroborated the in vivo findings.
Conclusion : MMR-Lobe was able to activate PPARγ pathways within high-risk plaques and effectively reduce both plaque burden and inflammation. This novel targetable PPARγ activation in macrophages could be a promising therapeutic strategy for high-risk plaques.

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