생체이물 대사(xenobiotic metabolism)에 관한 대부분의 연구는 다양한 약물과 독성물질에서 중요하게 작용하는 간 대사에 주로 초점이 맞춰져 왔다. 한편, 약물대사에서 장내 미생물총(intestinal microbiota)의 역할은 아직 광범위하게 연구되고 있지 않으나, 외래물질의 생체내변화(biotransformation)에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지고 있다. 크로신(crocin)과 비당체인 크로세틴(crocetin)은 샤프란(Crocus sativus)의 건조된 암술 및 치자(Gardenia jasminoides)의 열매에서 분리된 것으로, 예로부터 염증, 암, 대사 장애, 심혈관 및 ...
생체이물 대사(xenobiotic metabolism)에 관한 대부분의 연구는 다양한 약물과 독성물질에서 중요하게 작용하는 간 대사에 주로 초점이 맞춰져 왔다. 한편, 약물대사에서 장내 미생물총(intestinal microbiota)의 역할은 아직 광범위하게 연구되고 있지 않으나, 외래물질의 생체내변화(biotransformation)에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지고 있다. 크로신(crocin)과 비당체인 크로세틴(crocetin)은 샤프란(Crocus sativus)의 건조된 암술 및 치자(Gardenia jasminoides)의 열매에서 분리된 것으로, 예로부터 염증, 암, 대사 장애, 심혈관 및 신경계 질환 등의 치료에 사용되어 왔다. 이에 본 연구에서는 크로신이 크로세틴으로 대사되는 과정에서 장내 미생물에 의한 대사가 존재하는지 파악하고자 하였고, 장내 미생물의 역할을 규명하기 위한 방법으로 실험동물에 항생제를 전투여하여 장내 미생물 수를 감소시킨 모델을 정상 세균총을 가진 대조군 동물과 비교하여 크로신과 크로세틴의 약물동태(pharmacokinetics) 변화를 살펴보고자 하였다. 이를 위하여 수컷 SD 랫드에 크로신 600 mg/kg 또는 크로세틴 200 mg/kg을 경구 투여하였고, 랫드 내 장내 미생물총의 수를 조절하기 위하여 3일간 연속해서 세파드록실(100 mg/kg), 옥시테트라사이클린(300 mg/kg), 에리트로마이신(300 mg/kg)이 혼합된 항생제를 랫드에 전처리 하였다. 즉, 항생제 혼합물을 3일째까지 매일 1회씩 전투여한 후, 4일째에 크로신 또는 크로세틴을 각각 경구투여 하였고, 약물동태 평가를 위하여 여러 채혈 포인트에서 혈액을 수집한 뒤 LC-MS로 분석하였다. 또한, 주요 배설 경로를 조사하기 위하여 소변과 분변을 각각 수집한 뒤 크로신과 크로세틴의 함량을 LC-MS로 분석하였다. 그 외 HPLCL를 이용하여 항생제-처치 랫드로부터 장내용물 함량에 따른 크로신-크로세틴의 in vitro 대사 연구를 수행하였다. 그 결과, 크로신과 크로세틴의 약물동태 파라미터는 대조군 랫드의 값과 비교해 볼 때 항생제-처치 랫드에서 현저하게 변화되었다. 마찬가지로, in vitro 대사 연구에서도 in vivo 결과와 일치한 경향을 나타내었다. 또한, 크로신과 주요 대사체인 크로세틴은 in vitro에서 사염화탄소로 유도된 글루타티온의 고갈 및/또는 말론디알데하이드의 상승에 대하여 보호 효과를 보였다. 이는 사염화탄소로 유도된 간독성에 대하여 보호 효과를 갖던 크로신의 약물동태학적 변화에 장내 미생물총이 영향을 미친 결과로 생각된다. 결론적으로 두 물질은 생리활성 면에서 큰 차이는 없었으나 경구로 크로신을 투여하는 경우 혈중으로 흡수되는 형태는 대부분 크로세틴 임으로, 실제 생리활성을 나타내는 주체는 크로신 보다는 크로세틴일 가능성이 크다는 사실을 밝힐 수 있었다.
생체이물 대사(xenobiotic metabolism)에 관한 대부분의 연구는 다양한 약물과 독성물질에서 중요하게 작용하는 간 대사에 주로 초점이 맞춰져 왔다. 한편, 약물대사에서 장내 미생물총(intestinal microbiota)의 역할은 아직 광범위하게 연구되고 있지 않으나, 외래물질의 생체내변화(biotransformation)에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지고 있다. 크로신(crocin)과 비당체인 크로세틴(crocetin)은 샤프란(Crocus sativus)의 건조된 암술 및 치자(Gardenia jasminoides)의 열매에서 분리된 것으로, 예로부터 염증, 암, 대사 장애, 심혈관 및 신경계 질환 등의 치료에 사용되어 왔다. 이에 본 연구에서는 크로신이 크로세틴으로 대사되는 과정에서 장내 미생물에 의한 대사가 존재하는지 파악하고자 하였고, 장내 미생물의 역할을 규명하기 위한 방법으로 실험동물에 항생제를 전투여하여 장내 미생물 수를 감소시킨 모델을 정상 세균총을 가진 대조군 동물과 비교하여 크로신과 크로세틴의 약물동태(pharmacokinetics) 변화를 살펴보고자 하였다. 이를 위하여 수컷 SD 랫드에 크로신 600 mg/kg 또는 크로세틴 200 mg/kg을 경구 투여하였고, 랫드 내 장내 미생물총의 수를 조절하기 위하여 3일간 연속해서 세파드록실(100 mg/kg), 옥시테트라사이클린(300 mg/kg), 에리트로마이신(300 mg/kg)이 혼합된 항생제를 랫드에 전처리 하였다. 즉, 항생제 혼합물을 3일째까지 매일 1회씩 전투여한 후, 4일째에 크로신 또는 크로세틴을 각각 경구투여 하였고, 약물동태 평가를 위하여 여러 채혈 포인트에서 혈액을 수집한 뒤 LC-MS로 분석하였다. 또한, 주요 배설 경로를 조사하기 위하여 소변과 분변을 각각 수집한 뒤 크로신과 크로세틴의 함량을 LC-MS로 분석하였다. 그 외 HPLCL를 이용하여 항생제-처치 랫드로부터 장내용물 함량에 따른 크로신-크로세틴의 in vitro 대사 연구를 수행하였다. 그 결과, 크로신과 크로세틴의 약물동태 파라미터는 대조군 랫드의 값과 비교해 볼 때 항생제-처치 랫드에서 현저하게 변화되었다. 마찬가지로, in vitro 대사 연구에서도 in vivo 결과와 일치한 경향을 나타내었다. 또한, 크로신과 주요 대사체인 크로세틴은 in vitro에서 사염화탄소로 유도된 글루타티온의 고갈 및/또는 말론디알데하이드의 상승에 대하여 보호 효과를 보였다. 이는 사염화탄소로 유도된 간독성에 대하여 보호 효과를 갖던 크로신의 약물동태학적 변화에 장내 미생물총이 영향을 미친 결과로 생각된다. 결론적으로 두 물질은 생리활성 면에서 큰 차이는 없었으나 경구로 크로신을 투여하는 경우 혈중으로 흡수되는 형태는 대부분 크로세틴 임으로, 실제 생리활성을 나타내는 주체는 크로신 보다는 크로세틴일 가능성이 크다는 사실을 밝힐 수 있었다.
Most of the researches on xenobiotic metabolism have focused on liver which is the major organ for the metabolism of various drugs and toxicants. Meanwhile, the role of intestinal microbiota in drug metabolism has not been considered widely yet, which is also considered to possess an important role ...
Most of the researches on xenobiotic metabolism have focused on liver which is the major organ for the metabolism of various drugs and toxicants. Meanwhile, the role of intestinal microbiota in drug metabolism has not been considered widely yet, which is also considered to possess an important role in the biotransformation of xenobiotics. Crocin and its aglycone, crocetin, are isolated from the dried stigma of Crocus sativus and the fruit of Gardenia jasminoides are used in treatment of inflammation, cancer, metabolic disorders, cardiovascular and neurological diseases. In this study, the effect of intestinal microbiota on the pharmacokinetics of crocin and its metabolite, crocetin, was studied by the oral treatment of male SD rats with either 600 mg/kg crocin or 200 mg/kg crocetin. To control the number of intestinal microbiota, male Sprague Dawley rats were pretreated with antibiotics, a mixture of cefadroxil (100 mg/kg), oxytetracycline (300 mg/kg) and erythromycin (300 mg/kg), for three consecutive days. On the fourth day, rats were orally administered with crocin or crocetin and blood was collected at various time points for evaluating pharmacokinetics using LC-MS. Additionally, urine and feces were collected to quantify the level of crocin and crocetin for investigating their major routes of elimination. Besides, in vitro metabolism studies of crocin to crocetin in the intestinal contents from antibiotic-treated rats were analyzed by using HPLC. Results showed that pharmacokinetic parameters for crocin and crocetin were remarkably changed in antibiotic-treated rats when compared with those in control rats. Likewise, in vitro metabolism studies were also consistent with the in vivo results. Moreover, crocin and its metabolite, crocetin, showed protective effects against CCl4-induced depletion of glutathione and/or elevation of malondialdehyde, in vitro. Overall, the results suggested that the intestinal microbiota might be responsible for pharmacokinetic changes of crocin, a compound with protective effects against CCl4-induced hepatotoxicity.
Most of the researches on xenobiotic metabolism have focused on liver which is the major organ for the metabolism of various drugs and toxicants. Meanwhile, the role of intestinal microbiota in drug metabolism has not been considered widely yet, which is also considered to possess an important role in the biotransformation of xenobiotics. Crocin and its aglycone, crocetin, are isolated from the dried stigma of Crocus sativus and the fruit of Gardenia jasminoides are used in treatment of inflammation, cancer, metabolic disorders, cardiovascular and neurological diseases. In this study, the effect of intestinal microbiota on the pharmacokinetics of crocin and its metabolite, crocetin, was studied by the oral treatment of male SD rats with either 600 mg/kg crocin or 200 mg/kg crocetin. To control the number of intestinal microbiota, male Sprague Dawley rats were pretreated with antibiotics, a mixture of cefadroxil (100 mg/kg), oxytetracycline (300 mg/kg) and erythromycin (300 mg/kg), for three consecutive days. On the fourth day, rats were orally administered with crocin or crocetin and blood was collected at various time points for evaluating pharmacokinetics using LC-MS. Additionally, urine and feces were collected to quantify the level of crocin and crocetin for investigating their major routes of elimination. Besides, in vitro metabolism studies of crocin to crocetin in the intestinal contents from antibiotic-treated rats were analyzed by using HPLC. Results showed that pharmacokinetic parameters for crocin and crocetin were remarkably changed in antibiotic-treated rats when compared with those in control rats. Likewise, in vitro metabolism studies were also consistent with the in vivo results. Moreover, crocin and its metabolite, crocetin, showed protective effects against CCl4-induced depletion of glutathione and/or elevation of malondialdehyde, in vitro. Overall, the results suggested that the intestinal microbiota might be responsible for pharmacokinetic changes of crocin, a compound with protective effects against CCl4-induced hepatotoxicity.
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