본 연구의 목적은 대장암 치료에 이용되는 수술 후 조기 복강 내 항암화학요법을 대체하는 제형을 개발하는 것이다. 대장암은 조기에 발견 할 경우 완치율이 높은 암이지만 환자의 50% 는 간이나 복막에 전이를 가진다. 전이 된 암 치료는 우선 절제술을 통해 암을 제거 한 후 항암화학요법을 진행한다. 이에 충분한 치료가 되지 않을 경우 온열항암화학요법이나 수술 후 조기 복강 내 항암화학요법과 같은 요법들이 개발되어 최근 10년간 활발히 치료에 이용되어왔다. 수술 후 조기 복강 내 항암화학요법은 일주일간 병원에 머물며 항암제가 포함된 투석액을 이용하여 복강을 세척하는 방식이다. 하지만 이러한 요법은 이차적인 감염과 같은 문제를 발생시킬 수 있으며 환자와 병원 모두 많은 시간이 필요하기 때문에 많은 환자들이 이 요법을 사용할 수 없는 단점이 있었다. 따라서 생분해성 고분자와 유착방지효과를 가지는 ...
본 연구의 목적은 대장암 치료에 이용되는 수술 후 조기 복강 내 항암화학요법을 대체하는 제형을 개발하는 것이다. 대장암은 조기에 발견 할 경우 완치율이 높은 암이지만 환자의 50% 는 간이나 복막에 전이를 가진다. 전이 된 암 치료는 우선 절제술을 통해 암을 제거 한 후 항암화학요법을 진행한다. 이에 충분한 치료가 되지 않을 경우 온열항암화학요법이나 수술 후 조기 복강 내 항암화학요법과 같은 요법들이 개발되어 최근 10년간 활발히 치료에 이용되어왔다. 수술 후 조기 복강 내 항암화학요법은 일주일간 병원에 머물며 항암제가 포함된 투석액을 이용하여 복강을 세척하는 방식이다. 하지만 이러한 요법은 이차적인 감염과 같은 문제를 발생시킬 수 있으며 환자와 병원 모두 많은 시간이 필요하기 때문에 많은 환자들이 이 요법을 사용할 수 없는 단점이 있었다. 따라서 생분해성 고분자와 유착방지효과를 가지는 하이드로젤을 이용하여 항암제를 복강에 전달하는 새로운 제형을 개발할 필요가 있었다. 옥살리플라틴을 복강에서 서방출 시키기 위해서는 다양한 제형을 검토하였다. 그 중에 생분해성 고분자(PLGA)를 이용한 미세입자 제형을 선택하여 다양한 제조방법을 비교하였다. 이중 에멀젼 방법은 수용성 약물을 봉입 할 때 흔하게 이용되는 방법이다. 측정된 옥살리플라틴의 수 용해도는 4.2mg/mL 이지만 내부 수상에 충분히 원하는 만큼 녹일 수가 없었으며 봉입률은 1% 미만이었다. 이를 극복하고자 감열성의 젤라틴을 이용하여 입자를 제조하였다. 젤라틴을 이용해 제조한 입자의 옥살리플라틴 봉입률은 7% 였다. 항암제는 일반적으로 가격이 비싸기 때문에 위 방식으로 입자를 제조하기엔 현실성이 떨어졌다. 스프레이 드라잉 방식으로 옥살리플라틴 미세입자를 제조 할 경우 봉입률은 60%, 수율은 50% 였다. 이는 위 방식에 비해 상당히 증가된 수치이나 작업 특성상 작업자가 항암제에 쉽게 노출 되기 때문에 학교에서 실험은 진행하기는 어려웠다. 위와 같은 어려움을 극복하고 Top-down 방식을 이용한 미세 입자 제조 방법을 개발하였다. Top-down 방식은 w/o 에멀전 방식으로 입자를 제조한 후 자연 건조시켜 얻어진 큰 고분자를 분쇄하는 방법이다. 그러나 PLGA 생분해성 고분자의 특성상 탄력성 때문에 입자를 미세화하는 것이 어려웠다. 그래서 다양한 포물레이션으로 입자를 제조 후 평가하였다. 그 중에 SPAN80 과 HPC 를 소량 사용 할 경우 입자의 분쇄가 쉬웠으며 겉보기 모습이 상당히 좋음을 확인하였다. Top-down 방식으로 제조된 입자의 방출을 조절 하기위해 계면활성제와 친수성 고분자 그리고 PLGA의 양의 최적화 연구를 진행하였다. 공정 변수로 PLGA, SPAN80, HPC의 비율을 선택하였고 평가 항목으로 봉입률과 2시간에서의 용출률을 선택하였다. 최적화 연구를 통해 PLGA의 양이 많을수록 그리고 HPC와 SPAN80이 10% 일 때 봉입률이 75%로 가장 높았다. 또한 PLGA의 양이 적을수록 그리고 HPC 와 SPAN 80 이 10% 일 때 2시간에서의 용출률이 75%으로 가장 빨랐다. 위 실험을 통해 각 부형제가 옥살리플라틴이 봉입된 미세입자에 끼치는 영향을 확인 할 수 있었다. PLGA 고분자에 PEG를 합성시켜 미세입자 제조에 사용하기 위해 합성 실험을 하였다. 합성에 사용한 PEG는 분자량이 2000, 4000, 8000 이었다. 이중에 PEG2000을 사용할 경우 분자량이 35000으로 가장 높은 결과를 보여주었다. 또한 합성의 두번째 과정에서 시간을 증가시킬 경우 분자량이 30000에서 50000으로 증가되는 경향을 확인 하였다. 그러나 합성된 PLGA-PEG는 너무 점성이 크고 흡습성이 좋아Top-down 방식으로 입자를 제조하기엔 적합치 않은 결과를 보여주었다. 유착방지제로 흔히 사용되는 고분자는 히알루론산과 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 이다. 유착방지제는 수술 후 초기 3일간 조직이 재 생성될 때 서로 붙지 않도록 물리적인 방어막을 유지하는 제형이다. 일반적으로 친수성 고분자는 하이드로졸을 형성하지만 크로스링킹 시킬 경우 흡수되지 않으며 효소에 의해 천천히 분해되는 성질을 가지게 된다. 히알루론산과 CMC를 2:1로 합성한 경우 점도는 1%일 때 234cp 였으며 2% 일 때 456cp 였다. 합성된 고분자로 제조된 하이드로젤은 전단속도가 증가할수록 점도가 감소하는 틱소트로픽 유체의 성질을 가졌다. 옥살리플라틴이 봉입된 PLGA 미세입자 (A), 옥살리플라틴 파우더를 하이드로젤에 분산시킨 제형 (B) 그리고 PLGA 미세입자를 하이드로젤에 분산시킨 제형 (C)을 용출실험한 결과 용출 속도는 B>A>C 였음을 확인하였다. 물에 완전히 잠겨있을 경우 하이드로젤에 의한 서방출 효과는 미미하였으며 PLGA가 용출속도가 큰 영향을 끼쳤다. 위에서 제조한 제형을 가지고 쥐에서 생체이용률 실험을 진행하였다. 쥐를 아이소프란을 이용하여 호흡마취 시킨 뒤 복부를 절개하여 옥살리플라틴 용액 (2mg/mL), 옥살리플라틴을 하이드로젤에 분산시킨제형 그리고 PLGA 미세입자를 하이드로젤에 분산 시킨 제형을 넣고 혈중 Platium 농도를 ICP-LC/MS를 이용하여 분석하였다. Cmax는 각각 22,937.5 ± 2,650, 6,912.5 ± 1,400 그리고 5,287.5 ± 187.5 (ng/mL) 였으며 Tmax 1시간, 1.5 시간 그리고 1.5시간 이었다. AUC0→48은 34,562.5 ± 10,550, 55,700 ± 8,150 and 69,975 ± 7,781.25 (ng·hour/mL) 이었다. 이를 통해 쥐 복강에서는 PLGA에 의한 서방출 효과보다 하이드로젤에 의한 서방출 효과가 더 큰 것을 확인할 수 있었다. 본 연구를 통해 Top-down 방법을 통한 옥살리플라틴이 봉입된 PLGA 미세입자 제조 방법은 봉입률 관점에서 적용가능함을 확인하였다. 또한 유착방지제로 사용되는 하이드로젤과 PLGA를 이용해 쥐 복강에서 옥살리플라틴을 서방출 시킬 수 있는 가능성을 확인하였다. 따라서 위 연구 결과는 임상적으로 응용이 가능할 것으로 예상되며 학계나 업계 모두 후속 연구에 가치가 있을 것으로 생각한다.
본 연구의 목적은 대장암 치료에 이용되는 수술 후 조기 복강 내 항암화학요법을 대체하는 제형을 개발하는 것이다. 대장암은 조기에 발견 할 경우 완치율이 높은 암이지만 환자의 50% 는 간이나 복막에 전이를 가진다. 전이 된 암 치료는 우선 절제술을 통해 암을 제거 한 후 항암화학요법을 진행한다. 이에 충분한 치료가 되지 않을 경우 온열항암화학요법이나 수술 후 조기 복강 내 항암화학요법과 같은 요법들이 개발되어 최근 10년간 활발히 치료에 이용되어왔다. 수술 후 조기 복강 내 항암화학요법은 일주일간 병원에 머물며 항암제가 포함된 투석액을 이용하여 복강을 세척하는 방식이다. 하지만 이러한 요법은 이차적인 감염과 같은 문제를 발생시킬 수 있으며 환자와 병원 모두 많은 시간이 필요하기 때문에 많은 환자들이 이 요법을 사용할 수 없는 단점이 있었다. 따라서 생분해성 고분자와 유착방지효과를 가지는 하이드로젤을 이용하여 항암제를 복강에 전달하는 새로운 제형을 개발할 필요가 있었다. 옥살리플라틴을 복강에서 서방출 시키기 위해서는 다양한 제형을 검토하였다. 그 중에 생분해성 고분자(PLGA)를 이용한 미세입자 제형을 선택하여 다양한 제조방법을 비교하였다. 이중 에멀젼 방법은 수용성 약물을 봉입 할 때 흔하게 이용되는 방법이다. 측정된 옥살리플라틴의 수 용해도는 4.2mg/mL 이지만 내부 수상에 충분히 원하는 만큼 녹일 수가 없었으며 봉입률은 1% 미만이었다. 이를 극복하고자 감열성의 젤라틴을 이용하여 입자를 제조하였다. 젤라틴을 이용해 제조한 입자의 옥살리플라틴 봉입률은 7% 였다. 항암제는 일반적으로 가격이 비싸기 때문에 위 방식으로 입자를 제조하기엔 현실성이 떨어졌다. 스프레이 드라잉 방식으로 옥살리플라틴 미세입자를 제조 할 경우 봉입률은 60%, 수율은 50% 였다. 이는 위 방식에 비해 상당히 증가된 수치이나 작업 특성상 작업자가 항암제에 쉽게 노출 되기 때문에 학교에서 실험은 진행하기는 어려웠다. 위와 같은 어려움을 극복하고 Top-down 방식을 이용한 미세 입자 제조 방법을 개발하였다. Top-down 방식은 w/o 에멀전 방식으로 입자를 제조한 후 자연 건조시켜 얻어진 큰 고분자를 분쇄하는 방법이다. 그러나 PLGA 생분해성 고분자의 특성상 탄력성 때문에 입자를 미세화하는 것이 어려웠다. 그래서 다양한 포물레이션으로 입자를 제조 후 평가하였다. 그 중에 SPAN80 과 HPC 를 소량 사용 할 경우 입자의 분쇄가 쉬웠으며 겉보기 모습이 상당히 좋음을 확인하였다. Top-down 방식으로 제조된 입자의 방출을 조절 하기위해 계면활성제와 친수성 고분자 그리고 PLGA의 양의 최적화 연구를 진행하였다. 공정 변수로 PLGA, SPAN80, HPC의 비율을 선택하였고 평가 항목으로 봉입률과 2시간에서의 용출률을 선택하였다. 최적화 연구를 통해 PLGA의 양이 많을수록 그리고 HPC와 SPAN80이 10% 일 때 봉입률이 75%로 가장 높았다. 또한 PLGA의 양이 적을수록 그리고 HPC 와 SPAN 80 이 10% 일 때 2시간에서의 용출률이 75%으로 가장 빨랐다. 위 실험을 통해 각 부형제가 옥살리플라틴이 봉입된 미세입자에 끼치는 영향을 확인 할 수 있었다. PLGA 고분자에 PEG를 합성시켜 미세입자 제조에 사용하기 위해 합성 실험을 하였다. 합성에 사용한 PEG는 분자량이 2000, 4000, 8000 이었다. 이중에 PEG2000을 사용할 경우 분자량이 35000으로 가장 높은 결과를 보여주었다. 또한 합성의 두번째 과정에서 시간을 증가시킬 경우 분자량이 30000에서 50000으로 증가되는 경향을 확인 하였다. 그러나 합성된 PLGA-PEG는 너무 점성이 크고 흡습성이 좋아Top-down 방식으로 입자를 제조하기엔 적합치 않은 결과를 보여주었다. 유착방지제로 흔히 사용되는 고분자는 히알루론산과 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 이다. 유착방지제는 수술 후 초기 3일간 조직이 재 생성될 때 서로 붙지 않도록 물리적인 방어막을 유지하는 제형이다. 일반적으로 친수성 고분자는 하이드로졸을 형성하지만 크로스링킹 시킬 경우 흡수되지 않으며 효소에 의해 천천히 분해되는 성질을 가지게 된다. 히알루론산과 CMC를 2:1로 합성한 경우 점도는 1%일 때 234cp 였으며 2% 일 때 456cp 였다. 합성된 고분자로 제조된 하이드로젤은 전단속도가 증가할수록 점도가 감소하는 틱소트로픽 유체의 성질을 가졌다. 옥살리플라틴이 봉입된 PLGA 미세입자 (A), 옥살리플라틴 파우더를 하이드로젤에 분산시킨 제형 (B) 그리고 PLGA 미세입자를 하이드로젤에 분산시킨 제형 (C)을 용출실험한 결과 용출 속도는 B>A>C 였음을 확인하였다. 물에 완전히 잠겨있을 경우 하이드로젤에 의한 서방출 효과는 미미하였으며 PLGA가 용출속도가 큰 영향을 끼쳤다. 위에서 제조한 제형을 가지고 쥐에서 생체이용률 실험을 진행하였다. 쥐를 아이소프란을 이용하여 호흡마취 시킨 뒤 복부를 절개하여 옥살리플라틴 용액 (2mg/mL), 옥살리플라틴을 하이드로젤에 분산시킨제형 그리고 PLGA 미세입자를 하이드로젤에 분산 시킨 제형을 넣고 혈중 Platium 농도를 ICP-LC/MS를 이용하여 분석하였다. Cmax는 각각 22,937.5 ± 2,650, 6,912.5 ± 1,400 그리고 5,287.5 ± 187.5 (ng/mL) 였으며 Tmax 1시간, 1.5 시간 그리고 1.5시간 이었다. AUC0→48은 34,562.5 ± 10,550, 55,700 ± 8,150 and 69,975 ± 7,781.25 (ng·hour/mL) 이었다. 이를 통해 쥐 복강에서는 PLGA에 의한 서방출 효과보다 하이드로젤에 의한 서방출 효과가 더 큰 것을 확인할 수 있었다. 본 연구를 통해 Top-down 방법을 통한 옥살리플라틴이 봉입된 PLGA 미세입자 제조 방법은 봉입률 관점에서 적용가능함을 확인하였다. 또한 유착방지제로 사용되는 하이드로젤과 PLGA를 이용해 쥐 복강에서 옥살리플라틴을 서방출 시킬 수 있는 가능성을 확인하였다. 따라서 위 연구 결과는 임상적으로 응용이 가능할 것으로 예상되며 학계나 업계 모두 후속 연구에 가치가 있을 것으로 생각한다.
The aim of this dissertation was to develop a formulation to replace early postoperative intraperitoneal chemotherapy (EPIC) for colorectal cancer patients. Colorectal cancer has a high survival rate if detected early. But, 50% of patients have metastasis to the liver or peritoneum. The begining of ...
The aim of this dissertation was to develop a formulation to replace early postoperative intraperitoneal chemotherapy (EPIC) for colorectal cancer patients. Colorectal cancer has a high survival rate if detected early. But, 50% of patients have metastasis to the liver or peritoneum. The begining of metastasis therapy is resection of tumor and then, followed by chemotherapy. In case of terminal colonrector cancer patients, they are treated with therapies such as hyperthermic intraperitnoeal chemotherapy (HIPEC) or early postoperative intraperitoneal chemotherapy (EPIC) that have been developed for the last 10 years. In the EPIC therapy, partients are recived with dialysis fluid containing anticancer drug to wash the peritoneal cavity and needed to stay in the hospital for one week. This therapy can cause problems such as secondary infections, and both of patients and hospitals spend on time. Therefore, it was necessary to develop a new formulation for aiding EPIC. To develop a sustained-releasing oxaliplatin formulaion to the peritoneal cavity, biodegradable polymer and a hydrogel having an anti-adhesion effect were chosen. Various formulations have been concidered to feasibility of oxaliplatin delivery to peritonium. Among them, microparticle or microsphere using biodegradable polymer (PLGA) was selected and various manufacturing methods were compared. The double emulsion method is a commonly used method for encapsulating a water-soluble drug. The measured water solubility of oxaliplatin was 4.2 mg / mL, but it could not enough to dissolve in the inner water phase of double emulsion and the encapsulation efficiency was less than 1%. To overcome this problem, microspheres were prepared by using thermosensitive gelatin. The encapsulation efficiency of oxaliplatin was only 7% in the microspheres prepared with gelatin. Since anticancer drugs are generally expensive, it was unrealistic to prepare formulation in this manner. When the oxaliplatin microparticles were prepared by a spray-drying method, the encapsulation efficiency was 73.13 ± 8.45 % and the yield was 43 ± 5.12 %. This is a considerable increase compared with the above method, but it was difficult to carry out the experiment in the school because the worker is easily exposed to the anticancer agent due to the nature of the work. We have overcome the above difficulties and developed a method of manufacturing microparticles using a novel Top-down method. The Top-down method is as follows, organic solvent was dried from the conventional W/O emulsion and then obtained large polymer was pulverizd using hand mixer. However, due to the elasticity of the PLGA, it was difficult to prepare microparticles. To overcome this problem, the particles were prepared adding SPAN80 and HPC-EF. As a result, it was confirmed that the large polymer was easily crushed into microparticles and the appearance was quite good. Optimization of the amount of surfactant, hydrophilic polymer and PLGA was conducted to control the encapsulation efficiency (EE, %) and the dissolution ratio (%). The ratio of PLGA, SPAN80 and HPC-EF was selected as the process variables. The EE and the dissolution rate at 2 hours were selected as responses. As a result, when PLGA was 300 mg and both of HPC and SPAN80 ratio were 10 %, the EE was 81.56 % with highest. When the amount of PLGA was 100 mg and both of HPC and SPAN 80 ratio were 10%, the dissolution ratio at 2 hours was 70.1 % with fastest. The above experiment was able to confirm the effect of each excipient on the oxaliplatin-loaded PLGA microparticles. Poly ethylene glycol (PEG) and PLGA was synthesized to produce more sustained property. The molecular weights of PEG used in the synthesis were 2000, 4000 and 8000. Among them, PEG2000 showed the highest molecular weight of 1.9 ⅹ 105 g / mol. It was also confirmed that increasing the time in the second step of the synthesis tended to increase the molecular weight. However, the synthesized PLGA-PEG polymer was too viscous and hygroscopic, which was not suitable for Top-down process. Polymers commonly used as anti-adhesion formulation are hyaluronic acid (HA) and sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na). Anti-adhesion polymers make a physical barrier on tissue so that it does not stick together when tissue is regenerated for the first 3 days after surgery. In general, a hydrophilic polymer (HA or CMC-Na) forms a hydrosol in the water, but when crosslinked, it is not absorbed at tissue and has a property of being slowly decomposed by an enzyme. When hyaluronic acid and CMC were synthesized with 2:1 (mole ratio), the viscosity was from 275 cp to 185 cp at 1 % hydrogel and from 522 cp to 304 cp at 2%. Hydrogels prepared from the synthesized polymer (2:1) was thixotropic fluid whose viscosity decreased as the shear rate (1/s) increased. The dissolution study was conducted with oxaliplatin-loaded PLGA microparticles (A), oxaliplatin dispersed in hydrogel (B) PLGA microparticles dispersed in hydrogel (C) in Hase solution. Dissolution ratio (%) were ranked B>A>C. In the case of fully immersed in water, the sustained-releasing effect by hydrogel was insignificant and the PLGA was a rate limit variable. Bioavailability studies were conducted in rats with the formulations prepared above. The rats were anesthetized with isoflurane and the abdomen was incised. Three formulations were administered in peritonium (Oxaliplatin solution (2 mg/mL) (D), oxaliplatin dispersed in hydrogel (E), and oxaliplatin-loaded PLGA microparticles dispersed in hydrogel (F)). Platium concentration in rat blood was analyzed by ICP-LC/MS. Cmax of group D, E and F were 22,937.5 ± 2,650, 6,912.5 ± 1,400 and 5,287.5 ± 187.5 (ng/mL). Tmax were 1, 1.5 and 1.5 hour. AUC0→48 were 34,562.5 ± 10,550, 55,700 ± 8,150 and 69,975 ± 7,781.25 (ng·hour/mL), respectively. It was confirmed that the release effect by hydrogel was larger than that by PLGA at rat peritonium. From the overall study, it confirmed that the preparing method of oxaliplatin-loaded PLGA microparticle by Top-down method is applicable from the view of the encapsulation efficiency. Hydrogel which is used as anti-adhesion agents confirmed the possibility of sustained-releasing oxaliplatin in rat peritoneal cavity. Therefore, the results of this study are expected to be applicable to clinical research and will be worthy of further research in both academic and industry.
The aim of this dissertation was to develop a formulation to replace early postoperative intraperitoneal chemotherapy (EPIC) for colorectal cancer patients. Colorectal cancer has a high survival rate if detected early. But, 50% of patients have metastasis to the liver or peritoneum. The begining of metastasis therapy is resection of tumor and then, followed by chemotherapy. In case of terminal colonrector cancer patients, they are treated with therapies such as hyperthermic intraperitnoeal chemotherapy (HIPEC) or early postoperative intraperitoneal chemotherapy (EPIC) that have been developed for the last 10 years. In the EPIC therapy, partients are recived with dialysis fluid containing anticancer drug to wash the peritoneal cavity and needed to stay in the hospital for one week. This therapy can cause problems such as secondary infections, and both of patients and hospitals spend on time. Therefore, it was necessary to develop a new formulation for aiding EPIC. To develop a sustained-releasing oxaliplatin formulaion to the peritoneal cavity, biodegradable polymer and a hydrogel having an anti-adhesion effect were chosen. Various formulations have been concidered to feasibility of oxaliplatin delivery to peritonium. Among them, microparticle or microsphere using biodegradable polymer (PLGA) was selected and various manufacturing methods were compared. The double emulsion method is a commonly used method for encapsulating a water-soluble drug. The measured water solubility of oxaliplatin was 4.2 mg / mL, but it could not enough to dissolve in the inner water phase of double emulsion and the encapsulation efficiency was less than 1%. To overcome this problem, microspheres were prepared by using thermosensitive gelatin. The encapsulation efficiency of oxaliplatin was only 7% in the microspheres prepared with gelatin. Since anticancer drugs are generally expensive, it was unrealistic to prepare formulation in this manner. When the oxaliplatin microparticles were prepared by a spray-drying method, the encapsulation efficiency was 73.13 ± 8.45 % and the yield was 43 ± 5.12 %. This is a considerable increase compared with the above method, but it was difficult to carry out the experiment in the school because the worker is easily exposed to the anticancer agent due to the nature of the work. We have overcome the above difficulties and developed a method of manufacturing microparticles using a novel Top-down method. The Top-down method is as follows, organic solvent was dried from the conventional W/O emulsion and then obtained large polymer was pulverizd using hand mixer. However, due to the elasticity of the PLGA, it was difficult to prepare microparticles. To overcome this problem, the particles were prepared adding SPAN80 and HPC-EF. As a result, it was confirmed that the large polymer was easily crushed into microparticles and the appearance was quite good. Optimization of the amount of surfactant, hydrophilic polymer and PLGA was conducted to control the encapsulation efficiency (EE, %) and the dissolution ratio (%). The ratio of PLGA, SPAN80 and HPC-EF was selected as the process variables. The EE and the dissolution rate at 2 hours were selected as responses. As a result, when PLGA was 300 mg and both of HPC and SPAN80 ratio were 10 %, the EE was 81.56 % with highest. When the amount of PLGA was 100 mg and both of HPC and SPAN 80 ratio were 10%, the dissolution ratio at 2 hours was 70.1 % with fastest. The above experiment was able to confirm the effect of each excipient on the oxaliplatin-loaded PLGA microparticles. Poly ethylene glycol (PEG) and PLGA was synthesized to produce more sustained property. The molecular weights of PEG used in the synthesis were 2000, 4000 and 8000. Among them, PEG2000 showed the highest molecular weight of 1.9 ⅹ 105 g / mol. It was also confirmed that increasing the time in the second step of the synthesis tended to increase the molecular weight. However, the synthesized PLGA-PEG polymer was too viscous and hygroscopic, which was not suitable for Top-down process. Polymers commonly used as anti-adhesion formulation are hyaluronic acid (HA) and sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na). Anti-adhesion polymers make a physical barrier on tissue so that it does not stick together when tissue is regenerated for the first 3 days after surgery. In general, a hydrophilic polymer (HA or CMC-Na) forms a hydrosol in the water, but when crosslinked, it is not absorbed at tissue and has a property of being slowly decomposed by an enzyme. When hyaluronic acid and CMC were synthesized with 2:1 (mole ratio), the viscosity was from 275 cp to 185 cp at 1 % hydrogel and from 522 cp to 304 cp at 2%. Hydrogels prepared from the synthesized polymer (2:1) was thixotropic fluid whose viscosity decreased as the shear rate (1/s) increased. The dissolution study was conducted with oxaliplatin-loaded PLGA microparticles (A), oxaliplatin dispersed in hydrogel (B) PLGA microparticles dispersed in hydrogel (C) in Hase solution. Dissolution ratio (%) were ranked B>A>C. In the case of fully immersed in water, the sustained-releasing effect by hydrogel was insignificant and the PLGA was a rate limit variable. Bioavailability studies were conducted in rats with the formulations prepared above. The rats were anesthetized with isoflurane and the abdomen was incised. Three formulations were administered in peritonium (Oxaliplatin solution (2 mg/mL) (D), oxaliplatin dispersed in hydrogel (E), and oxaliplatin-loaded PLGA microparticles dispersed in hydrogel (F)). Platium concentration in rat blood was analyzed by ICP-LC/MS. Cmax of group D, E and F were 22,937.5 ± 2,650, 6,912.5 ± 1,400 and 5,287.5 ± 187.5 (ng/mL). Tmax were 1, 1.5 and 1.5 hour. AUC0→48 were 34,562.5 ± 10,550, 55,700 ± 8,150 and 69,975 ± 7,781.25 (ng·hour/mL), respectively. It was confirmed that the release effect by hydrogel was larger than that by PLGA at rat peritonium. From the overall study, it confirmed that the preparing method of oxaliplatin-loaded PLGA microparticle by Top-down method is applicable from the view of the encapsulation efficiency. Hydrogel which is used as anti-adhesion agents confirmed the possibility of sustained-releasing oxaliplatin in rat peritoneal cavity. Therefore, the results of this study are expected to be applicable to clinical research and will be worthy of further research in both academic and industry.
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