목적: 도네페질은 아세틸콜린에스테라제(AChE, Acetylcholinesterase) 억제제로서 알츠하이머 질환(AD)에 널리 사용되는 약물이며 경구제와 패취제 제형으로 처방되고 있다. 본 연구는 기존 보고된 아리셉트 정 10 mg의 ...
목적: 도네페질은 아세틸콜린에스테라제(AChE, Acetylcholinesterase) 억제제로서 알츠하이머 질환(AD)에 널리 사용되는 약물이며 경구제와 패취제 제형으로 처방되고 있다. 본 연구는 기존 보고된 아리셉트 정 10 mg의 약동학(PK) 자료를 집단 약동학 분석을 수행하여 약동학 파라미터를 산출하고 해당 결과를 문헌 보고된 도네페질 패취제의 약동학 파라미터와 비교함을 목적으로 한다. 방법: 경구제를 단회 투여한 건강한 남성 25 명의 약동학 자료를 각각 Phoe- nix WinNonlin 및 NONMEM® 프로그램을 이용하여 비구획 방법과 집단 약동학 방법으로 분석하였다. 비구획 방법은 선형 사다리꼴 방법(linear trapezoidal rule)을 활용하여 혈장농도-시간 곡선 하 면적(AUC)을 산출하였다. 집단 약동학 분석은 개발 약물농도의 시간에 따른 변화를 설명하는데 가장 적합한 모형을 선택하기 위해 다양한 형태의 흡수 모형과 1 차, 2 차 및 3 차 구획(compartment)의 약물 제거모형을 평가하였고, 진단 그림을 활용하여 최종 모형을 선정하였다. 선정된 최종 약동학 모형의 파라미터는 문헌 보고된 패취제의 약동학 파라미터와 비교하였다. 또한, 경구제의 약동학 파라미터는 시뮬레이션을 통해 반복 투여시의 약물 노출 예측에 사용되었다. 결과: 경구제의 약물 흡수 양상은 lag-time 및 transit 구획이 있을 경우 잘 설명되었고 분포 및 제거 양상은 3 차 구획 모형이 우수한 설명력을 가지는 것으로 평가되었다. 따라서, 최종적으로 선정된 모형은 transit 구획을 포함한 3 차 구획 약동학 모형이었다. 경구제의 약동학 파라미터를 문헌 보고된 패취제와 비교한 결과 경구제의 겉보기 청소율(CL/F)이 9.63 L/h로서 패취제의 청소율(CL) 12 L/h보다 낮게 추정되었다. 또한, 경구제의 흡수속도 상수(Ka)는 5.49 h-1로서 패취제의 흡수속도 상수 0.067보다 크게 추정되었다. 결론: 도네페질 경구제의 약동학 자료는 transit 모형을 포함한 3 차 구획 모델로 가장 잘 설명될 수 있었다. 약동학 파라미터를 근거로 10 mg 용량을 1 일 1 회 반복 투약 후 항정상태 예측결과, 평균 혈중 농도는 43.99±3.04 μg/L 로서 72 시간마다 도네페질 패취제 175 mg/50 cm2의 반복 부착 결과와 유사한 약물노출이 예측되었다.
목적: 도네페질은 아세틸콜린에스테라제(AChE, Acetylcholinesterase) 억제제로서 알츠하이머 질환(AD)에 널리 사용되는 약물이며 경구제와 패취제 제형으로 처방되고 있다. 본 연구는 기존 보고된 아리셉트 정 10 mg의 약동학(PK) 자료를 집단 약동학 분석을 수행하여 약동학 파라미터를 산출하고 해당 결과를 문헌 보고된 도네페질 패취제의 약동학 파라미터와 비교함을 목적으로 한다. 방법: 경구제를 단회 투여한 건강한 남성 25 명의 약동학 자료를 각각 Phoe- nix WinNonlin 및 NONMEM® 프로그램을 이용하여 비구획 방법과 집단 약동학 방법으로 분석하였다. 비구획 방법은 선형 사다리꼴 방법(linear trapezoidal rule)을 활용하여 혈장농도-시간 곡선 하 면적(AUC)을 산출하였다. 집단 약동학 분석은 개발 약물농도의 시간에 따른 변화를 설명하는데 가장 적합한 모형을 선택하기 위해 다양한 형태의 흡수 모형과 1 차, 2 차 및 3 차 구획(compartment)의 약물 제거모형을 평가하였고, 진단 그림을 활용하여 최종 모형을 선정하였다. 선정된 최종 약동학 모형의 파라미터는 문헌 보고된 패취제의 약동학 파라미터와 비교하였다. 또한, 경구제의 약동학 파라미터는 시뮬레이션을 통해 반복 투여시의 약물 노출 예측에 사용되었다. 결과: 경구제의 약물 흡수 양상은 lag-time 및 transit 구획이 있을 경우 잘 설명되었고 분포 및 제거 양상은 3 차 구획 모형이 우수한 설명력을 가지는 것으로 평가되었다. 따라서, 최종적으로 선정된 모형은 transit 구획을 포함한 3 차 구획 약동학 모형이었다. 경구제의 약동학 파라미터를 문헌 보고된 패취제와 비교한 결과 경구제의 겉보기 청소율(CL/F)이 9.63 L/h로서 패취제의 청소율(CL) 12 L/h보다 낮게 추정되었다. 또한, 경구제의 흡수속도 상수(Ka)는 5.49 h-1로서 패취제의 흡수속도 상수 0.067보다 크게 추정되었다. 결론: 도네페질 경구제의 약동학 자료는 transit 모형을 포함한 3 차 구획 모델로 가장 잘 설명될 수 있었다. 약동학 파라미터를 근거로 10 mg 용량을 1 일 1 회 반복 투약 후 항정상태 예측결과, 평균 혈중 농도는 43.99±3.04 μg/L 로서 72 시간마다 도네페질 패취제 175 mg/50 cm2의 반복 부착 결과와 유사한 약물노출이 예측되었다.
Purpose: Donepezil is an acetylcholinesterase inhibitor widely used in Alzheimer's disease(AD) and it is being prescribed as an oral drug and patch formulation. This study was planned to estimate pharmacokinetic(PK) parameters based on the population compartmental model, using the PK data of the pre...
Purpose: Donepezil is an acetylcholinesterase inhibitor widely used in Alzheimer's disease(AD) and it is being prescribed as an oral drug and patch formulation. This study was planned to estimate pharmacokinetic(PK) parameters based on the population compartmental model, using the PK data of the previously reported Aricept® 10 mg. Also, these parameters were compared with those of the patch formulation of donepezil in the literature. Methods: The PK data of 25 healthy males, following single-dose oral administration of donepezil tablet as a reference or test formulation, were analyzed using the both analysis of non-compartmental method (Phoenix WinNonlin) and population compartmental approach (NONMEM®). In the non-compartment method, the area under the plasma concentration-time curve(AUC) was calculate using the linear trapezoidal rule. In the population PK analysis, 1-, 2- and 3-compartmental elimination models with absorption models of various types were tested using a diagnostic plot for the selection of the final model which explain the concentration-time profiles. The parameters of the final PK model were compared with those of donepezil patch formulation reported in the previous study. In addition, PK parameters of donepezil oral formulation was used to simulate the clinical study for the repeated administration of donepezil tablets. Results: The drug absorption phase of oral formulation was well described using the transit compartments with a lag-time, and the distribution and elimination phase was explained using the three-compartment model. Therefore, the final model was the three-compartment PK model including the transit compartment. The apparent clearance (CL/F) in the PK model of oral formulation was estimated to be 9.63 L/h, which was lower than 12 L/h clearance (CL) of patch formulation in the previous study. Also, the absorption rate constant of 5.49 h-1 in the oral formulation was higher than that of 0.067 in the patch formulation. Conclusion: The PK data of donepezil oral formulation could be well described as the three-compartment model including the transit absorption model. The simulated results based on the PK parameters showed that the systemic exposures after repeated 24-hour administrations of donepezil tablet 10 mg were similar with those after repeated 72-hour applications of donepezil patch 175 mg/50 cm2.
Purpose: Donepezil is an acetylcholinesterase inhibitor widely used in Alzheimer's disease(AD) and it is being prescribed as an oral drug and patch formulation. This study was planned to estimate pharmacokinetic(PK) parameters based on the population compartmental model, using the PK data of the previously reported Aricept® 10 mg. Also, these parameters were compared with those of the patch formulation of donepezil in the literature. Methods: The PK data of 25 healthy males, following single-dose oral administration of donepezil tablet as a reference or test formulation, were analyzed using the both analysis of non-compartmental method (Phoenix WinNonlin) and population compartmental approach (NONMEM®). In the non-compartment method, the area under the plasma concentration-time curve(AUC) was calculate using the linear trapezoidal rule. In the population PK analysis, 1-, 2- and 3-compartmental elimination models with absorption models of various types were tested using a diagnostic plot for the selection of the final model which explain the concentration-time profiles. The parameters of the final PK model were compared with those of donepezil patch formulation reported in the previous study. In addition, PK parameters of donepezil oral formulation was used to simulate the clinical study for the repeated administration of donepezil tablets. Results: The drug absorption phase of oral formulation was well described using the transit compartments with a lag-time, and the distribution and elimination phase was explained using the three-compartment model. Therefore, the final model was the three-compartment PK model including the transit compartment. The apparent clearance (CL/F) in the PK model of oral formulation was estimated to be 9.63 L/h, which was lower than 12 L/h clearance (CL) of patch formulation in the previous study. Also, the absorption rate constant of 5.49 h-1 in the oral formulation was higher than that of 0.067 in the patch formulation. Conclusion: The PK data of donepezil oral formulation could be well described as the three-compartment model including the transit absorption model. The simulated results based on the PK parameters showed that the systemic exposures after repeated 24-hour administrations of donepezil tablet 10 mg were similar with those after repeated 72-hour applications of donepezil patch 175 mg/50 cm2.
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