사람과 미생물의 관계는 오랜 기간 동안 진화과정을 거치면서 공생관계를 갖게 되어왔다. 많은 수의 미생물들은 피부, 장내기관, 호흡기 기관, 생식기 기관까지 골고루 퍼져있다. 이러한 복잡한 미생물의 집단은 사람의 신진대사 및 면역반응 조절에 관여하고 있다. 대부분의 많은 미생물이 장내에 서식하고 있으며, 인체 생리활성 조절에 많은 기여를 하고 있다. 사람과 장내미생물과의 공생관계의 조절에는 선천성 면역시스템의 인식이 중요하다고 알려져 있다. 만약 이러한 선천성 면역조절 시스템이 제대로 작동하지 않으면, 장내미생물 공생관계 불균형으로 이어져 다양한 질병을 야기한다. 장내미생물과 선청성 면역반응은 다양한 기관의 생리활성을 조절하는데, 특히 미엘로이드 계열의 생성과 기능에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 골수의 경우, 장내 미생물이 없으면 미엘로이드 계열 세포의 생성이 저해되며, 이로 인해 박테리아 감염의 가능성이 높아지게 된다. 많은 연구들이 ...
사람과 미생물의 관계는 오랜 기간 동안 진화과정을 거치면서 공생관계를 갖게 되어왔다. 많은 수의 미생물들은 피부, 장내기관, 호흡기 기관, 생식기 기관까지 골고루 퍼져있다. 이러한 복잡한 미생물의 집단은 사람의 신진대사 및 면역반응 조절에 관여하고 있다. 대부분의 많은 미생물이 장내에 서식하고 있으며, 인체 생리활성 조절에 많은 기여를 하고 있다. 사람과 장내미생물과의 공생관계의 조절에는 선천성 면역시스템의 인식이 중요하다고 알려져 있다. 만약 이러한 선천성 면역조절 시스템이 제대로 작동하지 않으면, 장내미생물 공생관계 불균형으로 이어져 다양한 질병을 야기한다. 장내미생물과 선청성 면역반응은 다양한 기관의 생리활성을 조절하는데, 특히 미엘로이드 계열의 생성과 기능에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 골수의 경우, 장내 미생물이 없으면 미엘로이드 계열 세포의 생성이 저해되며, 이로 인해 박테리아 감염의 가능성이 높아지게 된다. 많은 연구들이 장내세균과 조혈모세포의 항상성 조절에 대하여 밝혀내고 있지만, 어떠한 형태의 장내미생물의 신호가 조절하는지, 어떠한 형태로 조절하는지에 대해서 밝혀진 바가 없다. 본 연구에서는 다양한 in vivo 실험을 통하여, 박테리아 DNA가 혈류를 따라 이동하여 다양한 기관에서 관찰이 됨을 밝혔다. 이러한 박테리아 DNA는 골수에까지 도달하게 되며, 골수내 선청성 면역세포인 골수내 수지상 세포에 의하여 특이적으로 인식이 되고 있음을 확인하였다. 이러한 현상은 무균생쥐(GF mice)에서는 보이지 않았으며, 장내미생물의 다시 이식한 무균생쥐에서 다시 재현이 됨을 직접적으로 증명을 하였다. 골수내 수지상세포는 박테리아 DNA인식을 통하여 염증성 싸이토카인TNF-α, IL-1β, IL-6 분비를 하게 된다. 이러한 염증성 싸이토카인은 조혈전구세포(hematopoietic stem and progenitors, HSPCs) 중에서 특이적으로 다분화성전구세포 (multipotent progenitors, MPPs)의 확장에 중요하게 작용함을 밝혔다. 다분화성전구세포가 조혈모세포보다 상대적으로 염증성 싸이토카인의 수용체의 발현이 높은 것을 확인하였으며, 이러한 수용체 발현 정도에 따라 골수내 조혈모세포 전구세포들의 활성조절의 차이가 일어남을 확인하였다. 또한 염증성 싸이토카인을 억제하였을 경우, 골수내 조혈모세포중 다분화성 전구세포의 수의 감소를 확인할 수 있었다. 흥미롭게도, 이러한 염증성 싸이토카인에 의하여 다분화성전구세포의 유전자 수준의 변화를 야기하여, 미엘로이드 계열의 세포분화 특이 유전자의 발현을 증가시킴을 알 수 있었다. 박테리아 DNA의 인식은 endolysosomal TLR신호에 의하여 특이적으로 인식이 되고, 특히 간질세포 계열이 아닌, 조혈모세포 계열에서 발현된 TLR이 중요하게 작용하고 있음을 보였다. 또한, 골수내 수지상세포에서 이러한 TLR이 결핍되었을 경우, 분비되는 염증성 싸이토카인이 감소함을 확인할 수 있었다. 본 연구는 이광자 현미경 실험 기법을 이용하여, 골수내 혈관보금자리 (BM perivascular niche)에서 조혈모세포 전구세포와 골수내 수지상세포가 매우 가까운 위치에 존재하여 조절함을 밝혔다. 이를 통해 골수내 보금자리에서 골수내 수지상세포가 거리적인 위치적 이점을 이용한, 소량의 염증성 싸이토카인으로 조혈모세포전구세포의 조절 메커니즘을 처음으로 밝혀냈다. 다음으로, 박테리아 DNA가 어떠한 형태로 전달되는지에 대하여 연구를 진행하였다. 박테리아에서 자연적으로 분비되는 vesicle이 역할을 할 것이란 가정을 세우고 이를 실험적인 모델을 통하여 살펴보았다. 유세포분석기기와 이광자현미경 실험 기법을 통하여, 대장균에서 추출한 vesicle이 골수내 수지상세포에 의하여 특이적으로 인식되고 있음을 확인하였다. 결론적으로, 본 연구를 통해 지금까지 밝혀지지 않은, 정상상태에서 어떻게 조혈모세포의 항상성을 조절하는가에 대한 질문에 대하여 밝혀낼 수 있었다. 정상상태에서 장내세균에서 유래한 박테리아 DNA가 골수내 수지상세포에 의하여 인식이 된 후, 분비된 염증성 싸이토카인에 의하여 근처에 있는 조혈모세포 및 전구세포의 활성이 조절됨을 확인할 수 있었다. 또한 이러한 조절은 골수 내뿐만 아니라 다양한 기관에서도 작용할 수 있음을 시사하고 있다.
사람과 미생물의 관계는 오랜 기간 동안 진화과정을 거치면서 공생관계를 갖게 되어왔다. 많은 수의 미생물들은 피부, 장내기관, 호흡기 기관, 생식기 기관까지 골고루 퍼져있다. 이러한 복잡한 미생물의 집단은 사람의 신진대사 및 면역반응 조절에 관여하고 있다. 대부분의 많은 미생물이 장내에 서식하고 있으며, 인체 생리활성 조절에 많은 기여를 하고 있다. 사람과 장내미생물과의 공생관계의 조절에는 선천성 면역시스템의 인식이 중요하다고 알려져 있다. 만약 이러한 선천성 면역조절 시스템이 제대로 작동하지 않으면, 장내미생물 공생관계 불균형으로 이어져 다양한 질병을 야기한다. 장내미생물과 선청성 면역반응은 다양한 기관의 생리활성을 조절하는데, 특히 미엘로이드 계열의 생성과 기능에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 골수의 경우, 장내 미생물이 없으면 미엘로이드 계열 세포의 생성이 저해되며, 이로 인해 박테리아 감염의 가능성이 높아지게 된다. 많은 연구들이 장내세균과 조혈모세포의 항상성 조절에 대하여 밝혀내고 있지만, 어떠한 형태의 장내미생물의 신호가 조절하는지, 어떠한 형태로 조절하는지에 대해서 밝혀진 바가 없다. 본 연구에서는 다양한 in vivo 실험을 통하여, 박테리아 DNA가 혈류를 따라 이동하여 다양한 기관에서 관찰이 됨을 밝혔다. 이러한 박테리아 DNA는 골수에까지 도달하게 되며, 골수내 선청성 면역세포인 골수내 수지상 세포에 의하여 특이적으로 인식이 되고 있음을 확인하였다. 이러한 현상은 무균생쥐(GF mice)에서는 보이지 않았으며, 장내미생물의 다시 이식한 무균생쥐에서 다시 재현이 됨을 직접적으로 증명을 하였다. 골수내 수지상세포는 박테리아 DNA인식을 통하여 염증성 싸이토카인 TNF-α, IL-1β, IL-6 분비를 하게 된다. 이러한 염증성 싸이토카인은 조혈전구세포(hematopoietic stem and progenitors, HSPCs) 중에서 특이적으로 다분화성전구세포 (multipotent progenitors, MPPs)의 확장에 중요하게 작용함을 밝혔다. 다분화성전구세포가 조혈모세포보다 상대적으로 염증성 싸이토카인의 수용체의 발현이 높은 것을 확인하였으며, 이러한 수용체 발현 정도에 따라 골수내 조혈모세포 전구세포들의 활성조절의 차이가 일어남을 확인하였다. 또한 염증성 싸이토카인을 억제하였을 경우, 골수내 조혈모세포중 다분화성 전구세포의 수의 감소를 확인할 수 있었다. 흥미롭게도, 이러한 염증성 싸이토카인에 의하여 다분화성전구세포의 유전자 수준의 변화를 야기하여, 미엘로이드 계열의 세포분화 특이 유전자의 발현을 증가시킴을 알 수 있었다. 박테리아 DNA의 인식은 endolysosomal TLR신호에 의하여 특이적으로 인식이 되고, 특히 간질세포 계열이 아닌, 조혈모세포 계열에서 발현된 TLR이 중요하게 작용하고 있음을 보였다. 또한, 골수내 수지상세포에서 이러한 TLR이 결핍되었을 경우, 분비되는 염증성 싸이토카인이 감소함을 확인할 수 있었다. 본 연구는 이광자 현미경 실험 기법을 이용하여, 골수내 혈관보금자리 (BM perivascular niche)에서 조혈모세포 전구세포와 골수내 수지상세포가 매우 가까운 위치에 존재하여 조절함을 밝혔다. 이를 통해 골수내 보금자리에서 골수내 수지상세포가 거리적인 위치적 이점을 이용한, 소량의 염증성 싸이토카인으로 조혈모세포전구세포의 조절 메커니즘을 처음으로 밝혀냈다. 다음으로, 박테리아 DNA가 어떠한 형태로 전달되는지에 대하여 연구를 진행하였다. 박테리아에서 자연적으로 분비되는 vesicle이 역할을 할 것이란 가정을 세우고 이를 실험적인 모델을 통하여 살펴보았다. 유세포분석기기와 이광자현미경 실험 기법을 통하여, 대장균에서 추출한 vesicle이 골수내 수지상세포에 의하여 특이적으로 인식되고 있음을 확인하였다. 결론적으로, 본 연구를 통해 지금까지 밝혀지지 않은, 정상상태에서 어떻게 조혈모세포의 항상성을 조절하는가에 대한 질문에 대하여 밝혀낼 수 있었다. 정상상태에서 장내세균에서 유래한 박테리아 DNA가 골수내 수지상세포에 의하여 인식이 된 후, 분비된 염증성 싸이토카인에 의하여 근처에 있는 조혈모세포 및 전구세포의 활성이 조절됨을 확인할 수 있었다. 또한 이러한 조절은 골수 내뿐만 아니라 다양한 기관에서도 작용할 수 있음을 시사하고 있다.
The microbiota mostly affects the physiology of the gastrointestinal tract, but also systemically modulates immune homeostasis in many organs such as the bone marrow (BM), lung, and brain. Many investigations have documented that the microbiota regulates functions of the myeloid-lineage cells of man...
The microbiota mostly affects the physiology of the gastrointestinal tract, but also systemically modulates immune homeostasis in many organs such as the bone marrow (BM), lung, and brain. Many investigations have documented that the microbiota regulates functions of the myeloid-lineage cells of many organs that belongs to the innate immune system of the host. Factors derived from gut microbiota affect the development of multiple populations of myeloid lineages in the BM, such as neutrophils, basophils, monocytes and macrophages. In the absence of gut microbiota, myelopoiesis is reduced in the BM; as a consequence, the host’s susceptibility to systemic bacterial infection increases. However, understanding of the detailed mechanism of the interaction between gut microbiota-derived signals and hematopoiesis is unknown. In this study I found that gut microbiota affect expansion of multipotent progenitors (MPPs) in the BM. Antibiotic-treated mice or germ-free (GF) mice elicits decreases of MPPs, but not HSCs, by attenuating cell cycle progression. Mechanistically, gut microbiota indirectly regulates expansion of MPPs by affecting endolysosomal TLRs in DCs, which maintains a tonic production of inflammatory cytokines (e.g., TNFα, IL-1β, IL-6). Gut microbiota signals not only promote the expansion of MPPs but also regulate their differentiation toward myeloid lineage. I found that bacterial DNA derived from the phylum Proteobacteria was detected in the BM and other organs. Bacterial DNA was selectively sensed by dendritic cells in the BM (BM-DCs) through TLR signaling pathways. The BM-resident DCs (BM-DCs) are co-localized with hematopoietic progenitors at the perivascular area; the BM-DCs of selectively uptake bacteria-derived extracellular vesicles that were delivered systemically. Depletion of BM-DCs abolishes the dissemination of bacterial DNA in the BM, which consequently leading reduction of MPPs. Collectively, these findings uncover a novel function of BM-DCs in maintaining homeostatic balance of myeloid cell production in the BM, and in the importance of the innate immune-sensing of bacterial DNA in several organs.
The microbiota mostly affects the physiology of the gastrointestinal tract, but also systemically modulates immune homeostasis in many organs such as the bone marrow (BM), lung, and brain. Many investigations have documented that the microbiota regulates functions of the myeloid-lineage cells of many organs that belongs to the innate immune system of the host. Factors derived from gut microbiota affect the development of multiple populations of myeloid lineages in the BM, such as neutrophils, basophils, monocytes and macrophages. In the absence of gut microbiota, myelopoiesis is reduced in the BM; as a consequence, the host’s susceptibility to systemic bacterial infection increases. However, understanding of the detailed mechanism of the interaction between gut microbiota-derived signals and hematopoiesis is unknown. In this study I found that gut microbiota affect expansion of multipotent progenitors (MPPs) in the BM. Antibiotic-treated mice or germ-free (GF) mice elicits decreases of MPPs, but not HSCs, by attenuating cell cycle progression. Mechanistically, gut microbiota indirectly regulates expansion of MPPs by affecting endolysosomal TLRs in DCs, which maintains a tonic production of inflammatory cytokines (e.g., TNFα, IL-1β, IL-6). Gut microbiota signals not only promote the expansion of MPPs but also regulate their differentiation toward myeloid lineage. I found that bacterial DNA derived from the phylum Proteobacteria was detected in the BM and other organs. Bacterial DNA was selectively sensed by dendritic cells in the BM (BM-DCs) through TLR signaling pathways. The BM-resident DCs (BM-DCs) are co-localized with hematopoietic progenitors at the perivascular area; the BM-DCs of selectively uptake bacteria-derived extracellular vesicles that were delivered systemically. Depletion of BM-DCs abolishes the dissemination of bacterial DNA in the BM, which consequently leading reduction of MPPs. Collectively, these findings uncover a novel function of BM-DCs in maintaining homeostatic balance of myeloid cell production in the BM, and in the importance of the innate immune-sensing of bacterial DNA in several organs.
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