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묏대추나무[Ziziphus jujuba Mill. var. spinosa (Bunge) Hu ex H.F. Chow (Rhamnaceae)]는 씨를 한약으로 사용하는 전통 약재이다. 묏대추나무의 씨는 산조인이라 하며, 불면증을 비롯한 다양한 신경계 질환에 사용되어 왔다. 최근 연구결과에 따르면 산조인 에탄올 추출물(ZJS)은 다양한 신경계 질환에서 나타나는 기억력 감퇴를 개선한다고 보고되었다. 하지만 기억력 감퇴가 대표적 증상인 ...

묏대추나무[Ziziphus jujuba Mill. var. spinosa (Bunge) Hu ex H.F. Chow (Rhamnaceae)]는 씨를 한약으로 사용하는 전통 약재이다. 묏대추나무의 씨는 산조인이라 하며, 불면증을 비롯한 다양한 신경계 질환에 사용되어 왔다. 최근 연구결과에 따르면 산조인 에탄올 추출물(ZJS)은 다양한 신경계 질환에서 나타나는 기억력 감퇴를 개선한다고 보고되었다. 하지만 기억력 감퇴가 대표적 증상인 알츠하이머병의 원인물질로 알려진 베타-아밀로이드의 신경독성에 미치는 영향에 관한 연구는 아직 이루어지지 않았다. 따라서 본 연구에서는 ZJS가 알츠하이머병 치료제로 개발될 가능성이 있는지를 베타-아밀로이드로 유도된 시냅스 가소성 손상 모델과 알츠하이머병 유전자 변형 동물모델인 5XFAD 마우스를 이용하여 확인하였다. 그 결과, ZJS는 베타-아밀로이드로 유도된 시냅스 가소성 손상을 농도 의존적으로 개선시켰다. 또한 ZJS는 정상 해마조직에서 뇌유래신경영양인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)의 양을 증가시켰으며, BDNF의 수용체인 tropomyosin receptor kinase B(TrkB)의 길항제인 ANA-12가 ZJS의 활성을 억제하였다. 이러한 결과들은 ZJS가 BDNF/TrkB 신호전달기전을 활성화시켜 베타-아밀로이드로 유도된 시냅스 가소성 손상을 개선함을 시사한다. 하지만 ZJS의 효과를 단백질 전사(transcription) 및 번역(translation) 저해제가 억제하지는 못하였다. 이는 ZJS가 BDNF의 합성을 증가시키기 보다는 번역 후 조절과정의 변화를 통해 BDNF의 양을 증가시킬 수 있음을 나타낸다. 이에 BDNF의 번역 후 조절과정에 관여하는 인자 중 plasmin의 활성이 ZJS에 의해 증가됨을 확인하였고, plasmin 억제제가 ZJS가 가지는 시냅스 가소성 손상 개선 효과를 저해함을 확인함으로써 ZJS의 효과에 plasmin/BDNF/TrkB 신호전달기전이 필요함을 알 수 있었다. 이상의 연구결과를 검증하기 위해 알츠하이머병 유전자 변형 동물모델인 5XFAD 마우스에서 ZJS가 가지는 효과를 확인한 결과, 5XFAD 마우스의 해마조직에서는 시냅스 가소성이 저하되어 있고 ZJS의 처리에 의해 개선됨을 확인하였다. 또한 ZJS의 처리는 5XFAD 마우스의 해마에서 저하되어 있는 plasmin의 활성을 개선시키고, plasmin 저해제와 같이 처리하였을 때 ZJS의 활성이 길항됨을 확인함으로써 5XFAD 마우스의 해마에서도 ZJS가 plasmin의 활성 증가를 통해 시냅스 가소성의 저하를 개선한다는 사실을 알 수 있었다. 실제로 ZJS가 in vivo에서도 동일한 효과를 나타내는지 확인하기 위해 ZJS를 한 달간 투여한 5XFAD 마우스의 해마에서 시냅스 가소성의 변화를 측정한 결과, vehicle 그룹의 5XFAD 마우스 해마 보다 ZJS를 투여한 5XFAD 마우스의 해마에서 높은 시냅스 가소성을 확인하였으며, plasmin의 활성이 증가됨을 관찰 하였고, 또한, ZJS의 투여에 의해 5XFAD 마우스에서 학습 및 기억 감퇴가 개선됨을 확인하였다. 이상의 결과는 ZJS가 알츠하이머병 증상 개선에 유용함을 의미하며, 그 작용기전은 plasmin의 활성 조절에 의한 것임을 의미한다.

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