알츠하이머병(Alzheimer’s disease, AD)은 치매의 50-77% 차지하는 가장 흔한 치매로써, 아밀로이드 베타(Aβ)의 응집체인 아밀로이드 반(plaque)과 타우 단백질로 구성된 신경원 섬유 엉킴(neurofibrillary tangles)을 병리조직학적 특징으로 동반하는 만성 진행성 퇴행성 신경 질환이다. AD가 명명된 이후 한 세기 동안 병리생리학, 임상적 기준, 유전적 요인과 치료적 접근법들에 대한 수많은 연구들이 수행되었지만, 지금까지FDA에 승인된 약물은 콜린에스테라아제 억제제와 NMDA ...
알츠하이머병(Alzheimer’s disease, AD)은 치매의 50-77% 차지하는 가장 흔한 치매로써, 아밀로이드 베타(Aβ)의 응집체인 아밀로이드 반(plaque)과 타우 단백질로 구성된 신경원 섬유 엉킴(neurofibrillary tangles)을 병리조직학적 특징으로 동반하는 만성 진행성 퇴행성 신경 질환이다. AD가 명명된 이후 한 세기 동안 병리생리학, 임상적 기준, 유전적 요인과 치료적 접근법들에 대한 수많은 연구들이 수행되었지만, 지금까지FDA에 승인된 약물은 콜린에스테라아제 억제제와 NMDA 수용체 길항제뿐이며, 이들은 증상 억제일 뿐 근본적인 병인이나 진행에는 관여하지 못한다. 최근, 갈조류에서 유래한 물질로 장내미생물 환경을 조절하는 GV-971이 중국에서 조건부 승인되었으며, 사람 B세포 기반-Aβ 항체인 아두카누맙(aducanumab)은 임상 결과의 재고려를 통해 품목허가 신청을 진행 중이다. 아직까지 질환 개선 치료제가 없는 AD 치료제 시장에서, 실질적으로 AD관련 병인을 타깃으로 할 수 있는 다양한 치료적 전략의 수립이 요구된다. 본 학위 논문에서는, Aβ와 타우에서, 미토콘드리아 기능장애, 신경염증, 시냅스 손실, 그리고 손상된 성체 해마 신경생성에 이르기까지 AD 관련된 다양한 병리를 서술하고, 이러한 병리학적 특징들을 변화시킬 수 있는 다양한 타깃과 함께, 치료적 가능성이 있는 후보 물질들을 제안한다. AD를 위한 치료적 타깃으로써, Th2 사이토카인과 핵수용체 Nurr1을 통한 성체 해마 신경생성의 조절, 시냅스성 단백질 뉴로그라닌 (neurogranin)의 상향 조절을 통한 후시냅스의 증강, 비타민D-결합 단백질이 담지된 PLGA나노입자의 정맥투여를 통한 Aβ-관련 병리의 감소, 그리고 손상된 해마의 신경연결성을 제시했다. AD를 위한 치료적 후보물질들은 생체 외에서 Aβ 응집 억제능의 평가와 함께, Aβ-과발현 동물모델인 5XFAD 마우스에서 검증하였으며, 조구등과 홍삼 추출물 또는 조위승청탕을 경구 투여한 후, Aβ 축적, 신경염증, 시냅스/신경 손실, 해마 성체신경생성, 미토콘드리아 기능을 조직병리학적으로 평가했다. 본 학위 논문을 통해, AD의 다양한 병리발생에 영향을 줄 수 있는 타깃으로써, 면역체계(Th2 사이토카인), 핵수용체(Nurr1), 시냅스 단백질(뉴로그라닌), 혈액 내 인자(비타민 D-결합 단백질)들을 제시하고, 조구등, 홍삼, 조위승청탕 같은 천연물들과 이로부터 유래된 물질들의 신약으로써의 가능성을 검증하고자 한다.
알츠하이머병(Alzheimer’s disease, AD)은 치매의 50-77% 차지하는 가장 흔한 치매로써, 아밀로이드 베타(Aβ)의 응집체인 아밀로이드 반(plaque)과 타우 단백질로 구성된 신경원 섬유 엉킴(neurofibrillary tangles)을 병리조직학적 특징으로 동반하는 만성 진행성 퇴행성 신경 질환이다. AD가 명명된 이후 한 세기 동안 병리생리학, 임상적 기준, 유전적 요인과 치료적 접근법들에 대한 수많은 연구들이 수행되었지만, 지금까지FDA에 승인된 약물은 콜린에스테라아제 억제제와 NMDA 수용체 길항제뿐이며, 이들은 증상 억제일 뿐 근본적인 병인이나 진행에는 관여하지 못한다. 최근, 갈조류에서 유래한 물질로 장내미생물 환경을 조절하는 GV-971이 중국에서 조건부 승인되었으며, 사람 B세포 기반-Aβ 항체인 아두카누맙(aducanumab)은 임상 결과의 재고려를 통해 품목허가 신청을 진행 중이다. 아직까지 질환 개선 치료제가 없는 AD 치료제 시장에서, 실질적으로 AD관련 병인을 타깃으로 할 수 있는 다양한 치료적 전략의 수립이 요구된다. 본 학위 논문에서는, Aβ와 타우에서, 미토콘드리아 기능장애, 신경염증, 시냅스 손실, 그리고 손상된 성체 해마 신경생성에 이르기까지 AD 관련된 다양한 병리를 서술하고, 이러한 병리학적 특징들을 변화시킬 수 있는 다양한 타깃과 함께, 치료적 가능성이 있는 후보 물질들을 제안한다. AD를 위한 치료적 타깃으로써, Th2 사이토카인과 핵수용체 Nurr1을 통한 성체 해마 신경생성의 조절, 시냅스성 단백질 뉴로그라닌 (neurogranin)의 상향 조절을 통한 후시냅스의 증강, 비타민D-결합 단백질이 담지된 PLGA 나노입자의 정맥투여를 통한 Aβ-관련 병리의 감소, 그리고 손상된 해마의 신경연결성을 제시했다. AD를 위한 치료적 후보물질들은 생체 외에서 Aβ 응집 억제능의 평가와 함께, Aβ-과발현 동물모델인 5XFAD 마우스에서 검증하였으며, 조구등과 홍삼 추출물 또는 조위승청탕을 경구 투여한 후, Aβ 축적, 신경염증, 시냅스/신경 손실, 해마 성체신경생성, 미토콘드리아 기능을 조직병리학적으로 평가했다. 본 학위 논문을 통해, AD의 다양한 병리발생에 영향을 줄 수 있는 타깃으로써, 면역체계(Th2 사이토카인), 핵수용체(Nurr1), 시냅스 단백질(뉴로그라닌), 혈액 내 인자(비타민 D-결합 단백질)들을 제시하고, 조구등, 홍삼, 조위승청탕 같은 천연물들과 이로부터 유래된 물질들의 신약으로써의 가능성을 검증하고자 한다.
주제어
#Alzheimer’s disease the treatment of Alzheimer’s disease aducanumab GV-971 Th2 Nurr1 알츠하이머병 잠재적 치료법 면역체계 핵수용체 시냅스 단백질 천연물 신약
학위논문 정보
저자
전성각
학위수여기관
건양대학교 대학원
학위구분
국내박사
학과
의학과
지도교수
문민호
발행연도
2020
총페이지
177
키워드
Alzheimer’s disease the treatment of Alzheimer’s disease aducanumab GV-971 Th2 Nurr1 알츠하이머병 잠재적 치료법 면역체계 핵수용체 시냅스 단백질 천연물 신약
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