[학위논문]표적 엑솜 염기서열 검사법 (Target Exome Sequencing)을 이용한 담도암 환자의 유전체 특징 및 임상적 적용 연구 Therapeutic Relevance of Targeted Sequencing in Management of Patients with Advanced Biliary Tract Cancer: DNA Damage Repair Gene Mutations as a Predictive Biomarker원문보기
담도암에서 수술적 절제가 유일한 근치적 치료법이나, 많은 환자들이 수술이 불가능한 진행성 병기에서 진단을 받으며 수술 후에도 재발이 흔하다. 젬시타빈/시스플라틴 병합 요법이 진행성 담도암의 표준 치료제로 제시되었지만, 여전히 중앙 생존 기간은 1년에 그치는 수준이다. 불량한 예후를 극복하기 위해 다양한 표적 치료제들이 시도되어 왔지만 담도암에서 효과를 입증한 약제는 없는 실정이다. 본 연구는 담도암에서 유전적 변이 분포의 특징을 파악하고 유전적 특징에 따라 담도암을 분류하고 새로운 ...
담도암에서 수술적 절제가 유일한 근치적 치료법이나, 많은 환자들이 수술이 불가능한 진행성 병기에서 진단을 받으며 수술 후에도 재발이 흔하다. 젬시타빈/시스플라틴 병합 요법이 진행성 담도암의 표준 치료제로 제시되었지만, 여전히 중앙 생존 기간은 1년에 그치는 수준이다. 불량한 예후를 극복하기 위해 다양한 표적 치료제들이 시도되어 왔지만 담도암에서 효과를 입증한 약제는 없는 실정이다. 본 연구는 담도암에서 유전적 변이 분포의 특징을 파악하고 유전적 특징에 따라 담도암을 분류하고 새로운 바이오 마커 및 치료 표적을 발굴하기 위해 차세대 유전자 염기 서열 분석 결과를 분석하여 담도암 환자의 유전적 변이 양상을 파악한다. 이를 통해 유전적 특징이 예후 인자 및 예측 인자로서 의미를 가지는 지 확인하고 맞춤 치료에 유전체 검사 결과를 적용, 새로운 치료 표적 제시 가능성을 확인하고자 한다.
본 연구는 단일 기관, 유전체, 후향적 연구로 본원에서 담도암으로 진단, 치료 받은 환자 중 표적 엑솜 염기서열 검사법을 시행한 124명을 대상으로 동의를 얻은 후 진행하였다. 조직학적으로 확진된 담낭암, 간내담관암, 간외담관암 환자가 포함되었으며 선암 외 다른 조직 형은 배제되었다. 포적 엑솜 염기서열은 추가적인 조직 획득 없이, 진단 시 획득하여 보관 중인 잔여 수술/생검 검체를 이용하여 진행한다. 원내 패널 외에 미국 Foundation Medicine 및 Oncomine의 외부 패널을 이용한 경우도 분석에 포함하였다. 임상적 특징 및 치료 반응 등과 관련된 정보는 의무 기록을 통해 후향적으로 수직하고 환자의 임상적 특징 및 유전 변이의 빈도는 기술적 통계를 이용하여 제시하고 비교한다. 생존 곡선은 카플란-마이어 방법에 따라 예측하고 로그-순위 검사를 통해 비교하였다.
유전체 변이는 총 104명 (83.8%) 에서 발견되었고 가장 흔한 돌연변이는 TP53 (44.4%), KRAS (29.0%), ARID1A (12.1%), IDH1 (9.7%) 순으로 확인되었다. IDH1/2 돌연변이는 담낭암 (4.0%) 또는 간외담관암 (2.3%)와 비교하여 간내담관암 (23.6%, P=0.0002) 에서 더 흔하게 발견되었고, ERBB2/3 돌연변이는 담낭암 (20.0%) 및 간외담관암 (11.4%) 에서만 관찰되었다. TP53 변이를 보유한 환자들은 짧은 전체 생존 기간을 보였고 (중앙값 15.2 vs. 37.8 개월, P=0.03) IDH1 변이는 긴 무진행 생존 기간과 (중앙값 10.6 vs. 6.1 개월, P=0.124) 연관이 있었다. 치료 표적이 될 가능성이 있는 유전체 변이 50.4%에서 확인되었고, 7.1%의 환자들은 유전체 분석 결과에 따른 표적 치료를 받을 수 있었다. 생식 세포 및 체세포에서 발생한 DNA 손상 복구 기전 돌연변이는 63.5%에서 발견되었고, 1차 치료로 백금 계열 항암제를 포함한 요법으로 치료 받았을 때, 더 긴 무진행 생존 기간 (중앙값 6.9 vs. 5.7 개월, P=0.013) 과 전체 생존 기간 (중앙값 21.0 vs. 13.3 개월, P=0.009)을 보였다.
담도암 환자들의 상당 수는 유전체 정보의 도움으로 표적 치료를 받을 수 있는 잠재적 가능성이 있고, DNA 손상 복구 기전의 돌연변이는 백금 화합물 포함 항암 요법의 반응을 예측하는 데 바이오마커로 역할을 할 수 있다.
담도암에서 수술적 절제가 유일한 근치적 치료법이나, 많은 환자들이 수술이 불가능한 진행성 병기에서 진단을 받으며 수술 후에도 재발이 흔하다. 젬시타빈/시스플라틴 병합 요법이 진행성 담도암의 표준 치료제로 제시되었지만, 여전히 중앙 생존 기간은 1년에 그치는 수준이다. 불량한 예후를 극복하기 위해 다양한 표적 치료제들이 시도되어 왔지만 담도암에서 효과를 입증한 약제는 없는 실정이다. 본 연구는 담도암에서 유전적 변이 분포의 특징을 파악하고 유전적 특징에 따라 담도암을 분류하고 새로운 바이오 마커 및 치료 표적을 발굴하기 위해 차세대 유전자 염기 서열 분석 결과를 분석하여 담도암 환자의 유전적 변이 양상을 파악한다. 이를 통해 유전적 특징이 예후 인자 및 예측 인자로서 의미를 가지는 지 확인하고 맞춤 치료에 유전체 검사 결과를 적용, 새로운 치료 표적 제시 가능성을 확인하고자 한다.
본 연구는 단일 기관, 유전체, 후향적 연구로 본원에서 담도암으로 진단, 치료 받은 환자 중 표적 엑솜 염기서열 검사법을 시행한 124명을 대상으로 동의를 얻은 후 진행하였다. 조직학적으로 확진된 담낭암, 간내담관암, 간외담관암 환자가 포함되었으며 선암 외 다른 조직 형은 배제되었다. 포적 엑솜 염기서열은 추가적인 조직 획득 없이, 진단 시 획득하여 보관 중인 잔여 수술/생검 검체를 이용하여 진행한다. 원내 패널 외에 미국 Foundation Medicine 및 Oncomine의 외부 패널을 이용한 경우도 분석에 포함하였다. 임상적 특징 및 치료 반응 등과 관련된 정보는 의무 기록을 통해 후향적으로 수직하고 환자의 임상적 특징 및 유전 변이의 빈도는 기술적 통계를 이용하여 제시하고 비교한다. 생존 곡선은 카플란-마이어 방법에 따라 예측하고 로그-순위 검사를 통해 비교하였다.
유전체 변이는 총 104명 (83.8%) 에서 발견되었고 가장 흔한 돌연변이는 TP53 (44.4%), KRAS (29.0%), ARID1A (12.1%), IDH1 (9.7%) 순으로 확인되었다. IDH1/2 돌연변이는 담낭암 (4.0%) 또는 간외담관암 (2.3%)와 비교하여 간내담관암 (23.6%, P=0.0002) 에서 더 흔하게 발견되었고, ERBB2/3 돌연변이는 담낭암 (20.0%) 및 간외담관암 (11.4%) 에서만 관찰되었다. TP53 변이를 보유한 환자들은 짧은 전체 생존 기간을 보였고 (중앙값 15.2 vs. 37.8 개월, P=0.03) IDH1 변이는 긴 무진행 생존 기간과 (중앙값 10.6 vs. 6.1 개월, P=0.124) 연관이 있었다. 치료 표적이 될 가능성이 있는 유전체 변이 50.4%에서 확인되었고, 7.1%의 환자들은 유전체 분석 결과에 따른 표적 치료를 받을 수 있었다. 생식 세포 및 체세포에서 발생한 DNA 손상 복구 기전 돌연변이는 63.5%에서 발견되었고, 1차 치료로 백금 계열 항암제를 포함한 요법으로 치료 받았을 때, 더 긴 무진행 생존 기간 (중앙값 6.9 vs. 5.7 개월, P=0.013) 과 전체 생존 기간 (중앙값 21.0 vs. 13.3 개월, P=0.009)을 보였다.
담도암 환자들의 상당 수는 유전체 정보의 도움으로 표적 치료를 받을 수 있는 잠재적 가능성이 있고, DNA 손상 복구 기전의 돌연변이는 백금 화합물 포함 항암 요법의 반응을 예측하는 데 바이오마커로 역할을 할 수 있다.
Purpose: In biliary tract cancer (BTC), standard chemotherapy has limited benefit and no molecular-targeted agents have been approved. This study investigated the genetic profile of BTC to identify potential new therapeutic targets and predictive biomarkers.
Methods: Targeted exome sequenci...
Purpose: In biliary tract cancer (BTC), standard chemotherapy has limited benefit and no molecular-targeted agents have been approved. This study investigated the genetic profile of BTC to identify potential new therapeutic targets and predictive biomarkers.
Methods: Targeted exome sequencing was performed for 124 patients with BTC [25 patients with gallbladder cancer (GBC), 55 with intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC), and 44 with extrahepatic cholangiocarcinoma (ECC)]. Genetic aberrations were correlated with survival outcomes.
Results: Genetic alterations were observed in 104 patients (83.8%); the most commonly mutated gene was TP53 (44.4%), followed by KRAS (29.0%), ARID1A (12.1%), and IDH1 (9.7%). IDH1/2 mutations appeared more frequently in ICC (23.6%, P=0.0002) than in GBC (4.0%) or ECC (2.3%), while ERBB2/3 mutations were found only in GBC (20.0%) and ECC (11.4%). Patients harboring TP53 mutations had shorter overall survival (OS; median 15.2 vs. 37.8 months, P=0.03), while IDH1 mutations showed a tendency for longer progression-free survival (PFS; 10.6 vs. 6.1 months, P=0.124). Potentially actionable genetic alterations were found in 50.4% of patients, and 7.1% received appropriate molecular targeted therapy. Germline or somatic mutations in DNA damage repair (DDR) genes were found in 63.5% of patients and were significantly associated with longer PFS (median 6.9 vs. 5.7 months, P=0.013) and OS (median 21.0 vs. 13.3 months, P=0.009) in patients who received first-line platinum-containing chemotherapies.
Conclusions: A subgroup of BTC patients may benefit from targeted therapy by the aid of genetic information. In particular, DDR alterations may be a predictive biomarker for response to platinum-containing chemotherapy in BTC patients.
Purpose: In biliary tract cancer (BTC), standard chemotherapy has limited benefit and no molecular-targeted agents have been approved. This study investigated the genetic profile of BTC to identify potential new therapeutic targets and predictive biomarkers.
Methods: Targeted exome sequencing was performed for 124 patients with BTC [25 patients with gallbladder cancer (GBC), 55 with intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC), and 44 with extrahepatic cholangiocarcinoma (ECC)]. Genetic aberrations were correlated with survival outcomes.
Results: Genetic alterations were observed in 104 patients (83.8%); the most commonly mutated gene was TP53 (44.4%), followed by KRAS (29.0%), ARID1A (12.1%), and IDH1 (9.7%). IDH1/2 mutations appeared more frequently in ICC (23.6%, P=0.0002) than in GBC (4.0%) or ECC (2.3%), while ERBB2/3 mutations were found only in GBC (20.0%) and ECC (11.4%). Patients harboring TP53 mutations had shorter overall survival (OS; median 15.2 vs. 37.8 months, P=0.03), while IDH1 mutations showed a tendency for longer progression-free survival (PFS; 10.6 vs. 6.1 months, P=0.124). Potentially actionable genetic alterations were found in 50.4% of patients, and 7.1% received appropriate molecular targeted therapy. Germline or somatic mutations in DNA damage repair (DDR) genes were found in 63.5% of patients and were significantly associated with longer PFS (median 6.9 vs. 5.7 months, P=0.013) and OS (median 21.0 vs. 13.3 months, P=0.009) in patients who received first-line platinum-containing chemotherapies.
Conclusions: A subgroup of BTC patients may benefit from targeted therapy by the aid of genetic information. In particular, DDR alterations may be a predictive biomarker for response to platinum-containing chemotherapy in BTC patients.
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