CK2는 Ser/Thr protein kinase로서 복제, 전사, 신호전달 등에 관여하는 단백질을 인산화시킴으로써 여러 단백질의 활성 조절을 통해 세포의 성장과 분화, 증식에 중요한 역할을 한다. 노화 세포는 세포 주기가 영구적으로 G0G1기에 멈춰있는 세포를 말하며, 세포 노화에서 보이는 특징은 senescence-associated heterochromatin foci (SAHFs)의 형성과 ROS의 생성, ...
CK2는 Ser/Thr protein kinase로서 복제, 전사, 신호전달 등에 관여하는 단백질을 인산화시킴으로써 여러 단백질의 활성 조절을 통해 세포의 성장과 분화, 증식에 중요한 역할을 한다. 노화 세포는 세포 주기가 영구적으로 G0G1기에 멈춰있는 세포를 말하며, 세포 노화에서 보이는 특징은 senescence-associated heterochromatin foci (SAHFs)의 형성과 ROS의 생성, 오토파지의 억제 등이 있다. 본 연구에서는 CK2 저해에 의해 유도되는 세포 노화 동안 histone H3 lysine 9의 tri-mthylation과 SAHFs 형성 기작이 어떻게 조절되는지와 CK2의 상위조절자인 PLD, PKC의 조절을 통해 ROS 생성을 어떻게 억제할 수 있는지, 마지막으로 CK2 과발현에 의해 오토파지가 어떤 경로로 조절되는지에 관하여 연구하였다. 이전 연구결과를 통하여, CK2 저해에 의해 H3K9me3를 매개하는 SUV39h1의 발현량이 증가하고 이는 p53 의존적인 현상이나 전사단계에서의 조절이 아님을 확인하였기 때문에, 가장 먼저 번역 이후의 조절에서 어떻게 조절 받는지를 확인하였다. CK2에 의해 p53 392 자리의 인산화가 p53의 구조적 안정화에 영향을 미친다는 점과 SUV39h1의 분해 시 p53-MDM2-SUV39h1 복합체가 형성되어 유비퀴틴화된다는 점에 착안하여, SUV39h1 항체를 이용하여 면역침강반응을 통해 CK2 저해에 의한 SAHF 형성에 있어서도 이 복합체가 중요하다는 사실을 알 수 있었다. 또한 SAHF 형성에 있어서 탈메틸화 역시 중요하기 때문에 CK2를 저해를 하였을 때 histone H3 lysine 9의 탈메틸화 효소인 JMJD2a와 LSD1의 발현 량을 확인하였다. 이 후 CK2에 의해 생성된 SAHF가 HDM 과발현시 억제된다는 점, 그리고 HDM이 p53의 상위 조절자로서 p53의 370자리의 탈메틸화를 통해 조절한다는 점에 착안하여, HDM에 의해 SUV39h1과 p53의 안정화가 조절 받는지에 관하여 연구하였다. 정리하면, CK2를 저해하였을 때 발생하는 SAHF의 경우 크게 두가지 경로로 조절이 되는데, 첫 번째 경로의 경우 CK2에 의한 p53의 인산화가 감소하게 됨으로서 p53의 구조적 안정화가 발생하게 되고 그 결과 p53-MDM2-SUV39h1 복합체의 형성이 억제가 되어 SUV39h1의 발현량이 늘어나게 되는 것이고, 다른 경로의 경우 탈메틸화효소의 발현량이 억제가 되어, p53의 370자리의 메틸화가 축적이 되게 되고, 이로 인해 p53-MDM2-SUV39h1 복합체의 형성이 억제되어 SAHF의 형성이 촉진되게 된다. 세포 내에서는 대사 이후 발생한 ROS를 FoxO3a와 같은 전사인자들의 조절을 통해, SOD1,2, catalse와 같은 효소들의 발현량을 증가시킴으로써 ROS를 제거한다. CK2를 저해를 할 경우 FoxO3a의 인산화가 증가하게 되고, 이 경우 세포질로의 이동량이 증가하게 되어, 항산화효소들의 발현량이 억제가 되게 되는 점에 착안하여, CK2의 상위 조절자인 PLD와 PKC에 의해 유도되는 노화과정에서도 비슷한 현상이 보이는지에 관하여 연구하였다. 먼저 선충에서의 실험결과를 통하여, pld-1 저해시 발생하는 선충의 노화형질들이 ROS 제거제인 NAC, CK2를 활성화시키는 폴리아민 물질인 SPM, PLD의 효소작용으로 인하여 발생하는 PA에 의해 억제되는 것을 확인 할 수 있었다. 그리고 사람 세포 주에서의 실험을 통하여, PLD와 PKC의 발현 억제와 과발현을 통하여, 항산화효소의 발현 량이 조절이 되며, 특히 PKC를 조절할 경우 CK2를 조절했을 때와 마찬가지로 FoxO3a의 인산화에 조절되게 됨으로써 항산화효소의 전사량이 변한다는 것을 확인 할 수 있었다. 정리하자면, CK2의 상류조절자인 PLD와 PKC의 경우 CK2와 마찬가지로 FoxO3a의 인산화 조절을 통하여, FoxO3a의 핵 안으로의 이동을 촉진시키고, 그 결과 항산화효소의 전사량이 증가하게 되어 노화를 억제하게 됨을 알 수 있다. 마지막으로, 오토파지는 더 이상 불필요한 세포소기관이나 과다하게 생성된 대사물질들을 파괴하여, 에너지가 결핍된 환경과 같은 상황에서 저항할 수 있는 대사과정으로 최근 연구결과에 따르면 당뇨나 고혈압과 같은 성인병이나 알츠하이머나 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌질환 등의 발병에도 큰 영향을 미친다. 그러나 아직 오토파지의 활성 조절에 관한 연구는 미흡한 상황이고, 노화와 연관된 질환과 오토파지의 연관성 때문에 CK2 저해시 오토파지의 조절기작에 관하여 연구하였다. 연구 결과 가장 흥미로운 사실은 오토파지가 활성화되는 영양분이 결핍되어있는 상황에서 CK2α와 β 두 소단위체의 발현량이 증가한다는 것이다. 따라서 CK2 저해에 의해 진행되는 노화과정의 중간단계에서 오토파지를 조절하는 단계가 있을 것이라 생각을 하고 각 단계에서의 저해제와 활성촉매제를 처리하여 오토파지의 변화가 있는 지를 세포주와 선충에서 관찰하였다. 정리하면, CK2는 AKT-AMPK-Sirt1의 조절을 통해 오토파지를 활성화시키며, 이 때 Sirt1의 탈아세틸화 활성이 매우 중요하다는 것을 알 수 있다. 전체적으로 종합하면, CK2 및 그 상위 조절자를 저해시킴으로서 발생하는 노화현상은 SAHF의 형성과 항산화효소의 억제, 오토파지의 억제를 통해 발생하게 되고 이 연구 결과는 당뇨, 고혈압과 같은 성인병과 퇴행성 뇌질환 등과 같은 다양한 질병연구에 있어 SAHF 형성, 항산화효소의 발현 량, 오토파지의 조절이 가치 있는 연구대상임을 의미한다.
CK2는 Ser/Thr protein kinase로서 복제, 전사, 신호전달 등에 관여하는 단백질을 인산화시킴으로써 여러 단백질의 활성 조절을 통해 세포의 성장과 분화, 증식에 중요한 역할을 한다. 노화 세포는 세포 주기가 영구적으로 G0G1기에 멈춰있는 세포를 말하며, 세포 노화에서 보이는 특징은 senescence-associated heterochromatin foci (SAHFs)의 형성과 ROS의 생성, 오토파지의 억제 등이 있다. 본 연구에서는 CK2 저해에 의해 유도되는 세포 노화 동안 histone H3 lysine 9의 tri-mthylation과 SAHFs 형성 기작이 어떻게 조절되는지와 CK2의 상위조절자인 PLD, PKC의 조절을 통해 ROS 생성을 어떻게 억제할 수 있는지, 마지막으로 CK2 과발현에 의해 오토파지가 어떤 경로로 조절되는지에 관하여 연구하였다. 이전 연구결과를 통하여, CK2 저해에 의해 H3K9me3를 매개하는 SUV39h1의 발현량이 증가하고 이는 p53 의존적인 현상이나 전사단계에서의 조절이 아님을 확인하였기 때문에, 가장 먼저 번역 이후의 조절에서 어떻게 조절 받는지를 확인하였다. CK2에 의해 p53 392 자리의 인산화가 p53의 구조적 안정화에 영향을 미친다는 점과 SUV39h1의 분해 시 p53-MDM2-SUV39h1 복합체가 형성되어 유비퀴틴화된다는 점에 착안하여, SUV39h1 항체를 이용하여 면역침강반응을 통해 CK2 저해에 의한 SAHF 형성에 있어서도 이 복합체가 중요하다는 사실을 알 수 있었다. 또한 SAHF 형성에 있어서 탈메틸화 역시 중요하기 때문에 CK2를 저해를 하였을 때 histone H3 lysine 9의 탈메틸화 효소인 JMJD2a와 LSD1의 발현 량을 확인하였다. 이 후 CK2에 의해 생성된 SAHF가 HDM 과발현시 억제된다는 점, 그리고 HDM이 p53의 상위 조절자로서 p53의 370자리의 탈메틸화를 통해 조절한다는 점에 착안하여, HDM에 의해 SUV39h1과 p53의 안정화가 조절 받는지에 관하여 연구하였다. 정리하면, CK2를 저해하였을 때 발생하는 SAHF의 경우 크게 두가지 경로로 조절이 되는데, 첫 번째 경로의 경우 CK2에 의한 p53의 인산화가 감소하게 됨으로서 p53의 구조적 안정화가 발생하게 되고 그 결과 p53-MDM2-SUV39h1 복합체의 형성이 억제가 되어 SUV39h1의 발현량이 늘어나게 되는 것이고, 다른 경로의 경우 탈메틸화효소의 발현량이 억제가 되어, p53의 370자리의 메틸화가 축적이 되게 되고, 이로 인해 p53-MDM2-SUV39h1 복합체의 형성이 억제되어 SAHF의 형성이 촉진되게 된다. 세포 내에서는 대사 이후 발생한 ROS를 FoxO3a와 같은 전사인자들의 조절을 통해, SOD1,2, catalse와 같은 효소들의 발현량을 증가시킴으로써 ROS를 제거한다. CK2를 저해를 할 경우 FoxO3a의 인산화가 증가하게 되고, 이 경우 세포질로의 이동량이 증가하게 되어, 항산화효소들의 발현량이 억제가 되게 되는 점에 착안하여, CK2의 상위 조절자인 PLD와 PKC에 의해 유도되는 노화과정에서도 비슷한 현상이 보이는지에 관하여 연구하였다. 먼저 선충에서의 실험결과를 통하여, pld-1 저해시 발생하는 선충의 노화형질들이 ROS 제거제인 NAC, CK2를 활성화시키는 폴리아민 물질인 SPM, PLD의 효소작용으로 인하여 발생하는 PA에 의해 억제되는 것을 확인 할 수 있었다. 그리고 사람 세포 주에서의 실험을 통하여, PLD와 PKC의 발현 억제와 과발현을 통하여, 항산화효소의 발현 량이 조절이 되며, 특히 PKC를 조절할 경우 CK2를 조절했을 때와 마찬가지로 FoxO3a의 인산화에 조절되게 됨으로써 항산화효소의 전사량이 변한다는 것을 확인 할 수 있었다. 정리하자면, CK2의 상류조절자인 PLD와 PKC의 경우 CK2와 마찬가지로 FoxO3a의 인산화 조절을 통하여, FoxO3a의 핵 안으로의 이동을 촉진시키고, 그 결과 항산화효소의 전사량이 증가하게 되어 노화를 억제하게 됨을 알 수 있다. 마지막으로, 오토파지는 더 이상 불필요한 세포소기관이나 과다하게 생성된 대사물질들을 파괴하여, 에너지가 결핍된 환경과 같은 상황에서 저항할 수 있는 대사과정으로 최근 연구결과에 따르면 당뇨나 고혈압과 같은 성인병이나 알츠하이머나 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌질환 등의 발병에도 큰 영향을 미친다. 그러나 아직 오토파지의 활성 조절에 관한 연구는 미흡한 상황이고, 노화와 연관된 질환과 오토파지의 연관성 때문에 CK2 저해시 오토파지의 조절기작에 관하여 연구하였다. 연구 결과 가장 흥미로운 사실은 오토파지가 활성화되는 영양분이 결핍되어있는 상황에서 CK2α와 β 두 소단위체의 발현량이 증가한다는 것이다. 따라서 CK2 저해에 의해 진행되는 노화과정의 중간단계에서 오토파지를 조절하는 단계가 있을 것이라 생각을 하고 각 단계에서의 저해제와 활성촉매제를 처리하여 오토파지의 변화가 있는 지를 세포주와 선충에서 관찰하였다. 정리하면, CK2는 AKT-AMPK-Sirt1의 조절을 통해 오토파지를 활성화시키며, 이 때 Sirt1의 탈아세틸화 활성이 매우 중요하다는 것을 알 수 있다. 전체적으로 종합하면, CK2 및 그 상위 조절자를 저해시킴으로서 발생하는 노화현상은 SAHF의 형성과 항산화효소의 억제, 오토파지의 억제를 통해 발생하게 되고 이 연구 결과는 당뇨, 고혈압과 같은 성인병과 퇴행성 뇌질환 등과 같은 다양한 질병연구에 있어 SAHF 형성, 항산화효소의 발현 량, 오토파지의 조절이 가치 있는 연구대상임을 의미한다.
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