mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1)은 세린/트레오닌 단백질 키나아제 복합체이다. mTORC1은 다양한 환경 신호를 통합하여 세포 성장과 대사를 조절한다. mTORC1은 성장 인자, 세포 스트레스, 에너지 및 아미노산 수준 등 다양한 환경신호에 조절된다. mTORC1의 조절장애는 암, 신경쇠약, 비만, 당뇨병과 같은 대사 장애를 포함한 많은 질병을 일으키기 때문에 mTORC1의 조절은 매우 중요하다. 본 연구에서는 다양한 인자들에 의해 조절되는 mTORC1의 활성을 관찰하였다. 첫째로, ...
mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1)은 세린/트레오닌 단백질 키나아제 복합체이다. mTORC1은 다양한 환경 신호를 통합하여 세포 성장과 대사를 조절한다. mTORC1은 성장 인자, 세포 스트레스, 에너지 및 아미노산 수준 등 다양한 환경신호에 조절된다. mTORC1의 조절장애는 암, 신경쇠약, 비만, 당뇨병과 같은 대사 장애를 포함한 많은 질병을 일으키기 때문에 mTORC1의 조절은 매우 중요하다. 본 연구에서는 다양한 인자들에 의해 조절되는 mTORC1의 활성을 관찰하였다. 첫째로, 비소세포폐암 세포에서 mTORC1 활성에 미치는 영향을 조사했다. 라이신 결핍은 mTORC1 활성을 억제하고 라이신 보충은 라이신 결핍으로 인해 감소된 mTORC1 활성을 회복시켰다. 혈청이 결핍된 상태에서 인슐린 성장 인자-1 또는 인슐린과 같은 성장 인자를 보충하면 감소된 mTORC1 활성이 회복되었다. 그러나, 혈청과 라이신이 결핍된 상태에서 성장 인자를 보충해도 mTORC1 활성을 회복시키지 못했다. 따라서 라이신이 결핍된 상태에서는 성장 인자가 mTORC1을 효율적으로 활성화 할 수 없음을 시사한다. 또한 라이신 결핍에 의해 감소된 mTORC1의 활성이 GCN2 (General control nonderepressible 2) 와 AMPK(AMP-activated protein kinase) 가 관여함을 확인했다. 이러한 결과는 비소세포폐암 세포에서 라이신이 mTORC1 활성에 필수적인 역할을 할 수 있음을 시사한다. 두 번째로, 제 2형 당뇨병으로 사용되고 있는 메트포르민이 mTORC1을 조절하는 기전에 대해 조사했다. 메트포르민의 주된 항암 효과는 AMPK 의존적이거나 mTORC1 비의존적이라고 보고되어 있으나, 자세한 메커니즘은 아직 완전히 알려지지 않았다. 본 연구에서, 메트포르민은 mTORC1 활성의 억제와 함께 ATF4, Redd1 그리고 Sestrin2의 발현을 유도했다. Redd1과 Sestrin2를 단독으로 억제했을 때 메트포르민에 의해 감소된 mTORC1의 활성이 회복되었다. 이는 Redd1과 Sestrin2가 메트포르민 처리에 의해 유도된 mTORC1 억제에 중요함을 시사한다. 메트포르민에 대한 반응으로 Redd1과 Sestrin에 유도된 mTORC1 활성의 감소는 AMPK에 비의존적이었다. 또한, 메트포르민과 라파티닙의 병용 처리는 비소세포폐암 세포의 생존력을 상승적으로 감소시켰다. Redd1 및 Sestrin2의 억제는 메트포르민 및 라파티닙에 의해 감소된 세포 생존력을 상당히 증가시켰다. 메트포르민에 대한 반응으로 ATF4, Redd1 그리고 Sestrin2의 발현은 AMPK 활성화에 비의존적이게 mTORC1 억제에 중요한 역할을 하며, 이 신호 전달 경로는 치료적 가치를 지닐 수 있다.
mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1)은 세린/트레오닌 단백질 키나아제 복합체이다. mTORC1은 다양한 환경 신호를 통합하여 세포 성장과 대사를 조절한다. mTORC1은 성장 인자, 세포 스트레스, 에너지 및 아미노산 수준 등 다양한 환경신호에 조절된다. mTORC1의 조절장애는 암, 신경쇠약, 비만, 당뇨병과 같은 대사 장애를 포함한 많은 질병을 일으키기 때문에 mTORC1의 조절은 매우 중요하다. 본 연구에서는 다양한 인자들에 의해 조절되는 mTORC1의 활성을 관찰하였다. 첫째로, 비소세포폐암 세포에서 mTORC1 활성에 미치는 영향을 조사했다. 라이신 결핍은 mTORC1 활성을 억제하고 라이신 보충은 라이신 결핍으로 인해 감소된 mTORC1 활성을 회복시켰다. 혈청이 결핍된 상태에서 인슐린 성장 인자-1 또는 인슐린과 같은 성장 인자를 보충하면 감소된 mTORC1 활성이 회복되었다. 그러나, 혈청과 라이신이 결핍된 상태에서 성장 인자를 보충해도 mTORC1 활성을 회복시키지 못했다. 따라서 라이신이 결핍된 상태에서는 성장 인자가 mTORC1을 효율적으로 활성화 할 수 없음을 시사한다. 또한 라이신 결핍에 의해 감소된 mTORC1의 활성이 GCN2 (General control nonderepressible 2) 와 AMPK(AMP-activated protein kinase) 가 관여함을 확인했다. 이러한 결과는 비소세포폐암 세포에서 라이신이 mTORC1 활성에 필수적인 역할을 할 수 있음을 시사한다. 두 번째로, 제 2형 당뇨병으로 사용되고 있는 메트포르민이 mTORC1을 조절하는 기전에 대해 조사했다. 메트포르민의 주된 항암 효과는 AMPK 의존적이거나 mTORC1 비의존적이라고 보고되어 있으나, 자세한 메커니즘은 아직 완전히 알려지지 않았다. 본 연구에서, 메트포르민은 mTORC1 활성의 억제와 함께 ATF4, Redd1 그리고 Sestrin2의 발현을 유도했다. Redd1과 Sestrin2를 단독으로 억제했을 때 메트포르민에 의해 감소된 mTORC1의 활성이 회복되었다. 이는 Redd1과 Sestrin2가 메트포르민 처리에 의해 유도된 mTORC1 억제에 중요함을 시사한다. 메트포르민에 대한 반응으로 Redd1과 Sestrin에 유도된 mTORC1 활성의 감소는 AMPK에 비의존적이었다. 또한, 메트포르민과 라파티닙의 병용 처리는 비소세포폐암 세포의 생존력을 상승적으로 감소시켰다. Redd1 및 Sestrin2의 억제는 메트포르민 및 라파티닙에 의해 감소된 세포 생존력을 상당히 증가시켰다. 메트포르민에 대한 반응으로 ATF4, Redd1 그리고 Sestrin2의 발현은 AMPK 활성화에 비의존적이게 mTORC1 억제에 중요한 역할을 하며, 이 신호 전달 경로는 치료적 가치를 지닐 수 있다.
Mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) integrates various environmental signals to regulate cell growth and metabolism. mTORC1 activity is sensitive to changes in amino acid levels. Here,I investigated the effect of lysine on mTORC1 activityin non-small cell lung cancer (NSCLC) cells. Ly...
Mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) integrates various environmental signals to regulate cell growth and metabolism. mTORC1 activity is sensitive to changes in amino acid levels. Here,I investigated the effect of lysine on mTORC1 activityin non-small cell lung cancer (NSCLC) cells. Lysine deprivation suppressed mTORC1 activity and lysine replenishment restored the decreased mTORC1 activity in lysine-deprived cells. Supplementing growth factors, such as insulin growth factor-1 or insulin restored the decreased . However, in serum/lysine-deprived cells, supplementing growth factors was not sufficient to restore mTORC1 activity, suggesting that growth factors could not activate mTORC1 efficiently in the absence of lysine. General control nonderepressible 2 and AMP-activated protein kinase were involved in lysine deprivation-mediated inhibition of mTORC1. Taken together, these results suggest that lysine might play role in the regulation of mTORC1 activation in NSCLC cells. Metformin (1,1-dimethylbiguanide hydrochloride) belongs to the biguanide class of drugs and is a widely used drug administered orally to treat type 2 diabetes mellitus[1]. Epidemiological studies have demonstrated that metformin use is associated with decreased cancer incidence and mortality in patients with diabetes[2,3]. Furthermore, accumulating evidence suggests that metformin exerts antitumour effects in many cancers[4-6]. However, the underlying molecular mechanism by which metformin reduces tumour incidence and inhibits cancer cell growth in vitro and in vivo has not been clearly elucidated. The well-accepted mechanism of metformin action is inhibition of mitochondrial respiratory complex I and activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) in response to energy depletion[7]. AMPK is a heterodimeric protein complex that plays an essential role in sensing energy and suppressing cell growth under low-energy conditions[8]. AMPK plays an important role in restoring energy balance during metabolic stress, both at the regulatory, cellular and physiological levels of metabolism [9]. In particular, AMPK's therapeutic potential is widely known for treating obesity, inflammation and cancer, as well as metabolic diseases such as diabetes [9]. Activated AMPK phosphorylates multiple downstream targets to maintain cellular energy homeostasis [8,9]. One of the central downstream targets inhibited by AMPK is mechanistic target of rapamycin 1 (mTORC1), a serine/threonine kinase that has a critical role in controlling cell growth and cellular metabolism by integrating various environmental signals, such as growth factors, amino acids, and glucose[10,11]. mTORC1 directly phosphorylates downstream substrates, including ribosomal S6 kinase 1 (S6K1) and eukaryotic initiation factor 4E (eIF4E)-binding protein 1 (4E-BP1), to regulate protein synthesis to promote cell proliferation[12]. mTORC1 is tightly regulated by multiple upstream pathways. The response of mTORC1 signalling to growth factors is mediated by the small GTPase Ras homology enriched in brain (Rheb), which is negatively regulated by tuberous sclerosis complex (TSC1/2) proteins[13-15]. When the PI3K/Akt pathway is activated by growth factors, Akt phosphorylates TSC2 and disrupts the TSC1/2 complex[16,17]. Energy levels signal to mTORC1 through AMPK by two mechanisms[18]. Firstly, AMPK directly phosphorylates the TSC2 on S1387 to activate TSC2 and promote inhibition of mTORC1 inhibition through the Rheb axis[19,20]. The second, AMPK phosphorylates raptor on serines 722 and 792 to directly inhibit mTORC1 activity[21]. Some studies have reported that metformin inhibits the mTORC1 signalling pathway independent of AMPK activation[22-24]. However, the molecular mechanisms involved in AMPK-independent mTORC1 inhibition by metformin have not been fully elucidated. In the present study, we investigated the molecular mechanism(s) by which metformin induces mTORC1 inhibition in non-small cell lung cancer (NSCLC) cells. We found that inhibition of mTORC1 in response to metformin requires ATF4 and that ATF4-induced upregulation of Redd1 and Sestrin2 is implicated in this effect. Redd1 and Sestrin2 are necessary for mTORC1 inhibition by metformin treatment, and the response occurs through an ATF4-dependent mechanism in NSCLC cells. In conclusion, ATF4-induced Redd1 and Sestrin2 expression triggered by metformin plays an important role in mTORC1 inhibition independent of AMPK activation.
Mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) integrates various environmental signals to regulate cell growth and metabolism. mTORC1 activity is sensitive to changes in amino acid levels. Here,I investigated the effect of lysine on mTORC1 activityin non-small cell lung cancer (NSCLC) cells. Lysine deprivation suppressed mTORC1 activity and lysine replenishment restored the decreased mTORC1 activity in lysine-deprived cells. Supplementing growth factors, such as insulin growth factor-1 or insulin restored the decreased . However, in serum/lysine-deprived cells, supplementing growth factors was not sufficient to restore mTORC1 activity, suggesting that growth factors could not activate mTORC1 efficiently in the absence of lysine. General control nonderepressible 2 and AMP-activated protein kinase were involved in lysine deprivation-mediated inhibition of mTORC1. Taken together, these results suggest that lysine might play role in the regulation of mTORC1 activation in NSCLC cells. Metformin (1,1-dimethylbiguanide hydrochloride) belongs to the biguanide class of drugs and is a widely used drug administered orally to treat type 2 diabetes mellitus[1]. Epidemiological studies have demonstrated that metformin use is associated with decreased cancer incidence and mortality in patients with diabetes[2,3]. Furthermore, accumulating evidence suggests that metformin exerts antitumour effects in many cancers[4-6]. However, the underlying molecular mechanism by which metformin reduces tumour incidence and inhibits cancer cell growth in vitro and in vivo has not been clearly elucidated. The well-accepted mechanism of metformin action is inhibition of mitochondrial respiratory complex I and activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) in response to energy depletion[7]. AMPK is a heterodimeric protein complex that plays an essential role in sensing energy and suppressing cell growth under low-energy conditions[8]. AMPK plays an important role in restoring energy balance during metabolic stress, both at the regulatory, cellular and physiological levels of metabolism [9]. In particular, AMPK's therapeutic potential is widely known for treating obesity, inflammation and cancer, as well as metabolic diseases such as diabetes [9]. Activated AMPK phosphorylates multiple downstream targets to maintain cellular energy homeostasis [8,9]. One of the central downstream targets inhibited by AMPK is mechanistic target of rapamycin 1 (mTORC1), a serine/threonine kinase that has a critical role in controlling cell growth and cellular metabolism by integrating various environmental signals, such as growth factors, amino acids, and glucose[10,11]. mTORC1 directly phosphorylates downstream substrates, including ribosomal S6 kinase 1 (S6K1) and eukaryotic initiation factor 4E (eIF4E)-binding protein 1 (4E-BP1), to regulate protein synthesis to promote cell proliferation[12]. mTORC1 is tightly regulated by multiple upstream pathways. The response of mTORC1 signalling to growth factors is mediated by the small GTPase Ras homology enriched in brain (Rheb), which is negatively regulated by tuberous sclerosis complex (TSC1/2) proteins[13-15]. When the PI3K/Akt pathway is activated by growth factors, Akt phosphorylates TSC2 and disrupts the TSC1/2 complex[16,17]. Energy levels signal to mTORC1 through AMPK by two mechanisms[18]. Firstly, AMPK directly phosphorylates the TSC2 on S1387 to activate TSC2 and promote inhibition of mTORC1 inhibition through the Rheb axis[19,20]. The second, AMPK phosphorylates raptor on serines 722 and 792 to directly inhibit mTORC1 activity[21]. Some studies have reported that metformin inhibits the mTORC1 signalling pathway independent of AMPK activation[22-24]. However, the molecular mechanisms involved in AMPK-independent mTORC1 inhibition by metformin have not been fully elucidated. In the present study, we investigated the molecular mechanism(s) by which metformin induces mTORC1 inhibition in non-small cell lung cancer (NSCLC) cells. We found that inhibition of mTORC1 in response to metformin requires ATF4 and that ATF4-induced upregulation of Redd1 and Sestrin2 is implicated in this effect. Redd1 and Sestrin2 are necessary for mTORC1 inhibition by metformin treatment, and the response occurs through an ATF4-dependent mechanism in NSCLC cells. In conclusion, ATF4-induced Redd1 and Sestrin2 expression triggered by metformin plays an important role in mTORC1 inhibition independent of AMPK activation.
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