당뇨는 경제적∙사회적 비용을 증가시키는 만성 질환 중 하나로, 생활 습관 또는 식습관의 변화로 유병률이 전세계적으로 급증하였다. 당뇨 환자의 삶의 질을 떨어뜨리는 대표적인 합병증은 당뇨병성 콩팥병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막 ...
당뇨는 경제적∙사회적 비용을 증가시키는 만성 질환 중 하나로, 생활 습관 또는 식습관의 변화로 유병률이 전세계적으로 급증하였다. 당뇨 환자의 삶의 질을 떨어뜨리는 대표적인 합병증은 당뇨병성 콩팥병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막 부종 등과 같은 미세혈관성 합병증이다. 윈트/베타-카테닌 (wnt/β-catenin) 신호 전달 체계는 염증 반응, 혈관 신생, 섬유화와 같은 다양한 생물학적 과정을 조절한다고 알려져 있으며, 비정상적인 윈트 단백질의 활성화는 비만과 당뇨와 같은 대사성 질환을 일으킨다. 따라서 본 연구를 통해 천연에서 얻은 저분자 화합물질이 윈트 신호 전달 체계를 조절함으로써 당뇨병성 미세혈관 합병증을 개선할 수 있는지 확인하여 치료제 개발을 위한 잠재적 표적을 발견하고자 한다. 논문의 1부에서 해양 스폰지의 대사 산물인 일리마퀴논 (illimaquinone (IQ))이 윈트 신호 전달 체계를 하향 조절하여 당뇨병성 미세혈관 합병증 중 하나인 당뇨병성 콩팥병증을 약화시킬 수 있는지 확인하기 위해 수행되었다. 이 연구를 통해 보우먼 주머니에서 원뇨 여과를 담당하는 사구체 다리세포 (podocyte)와 근위/피질 세뇨관을 구성하는 HK-2에 고농도의 포도당을 처리했을 때, 윈트 쓰리 에이 (wnt3a) 배지를 처리했을 때와 마찬가지로 윈트 신호 전달 체계의 핵심 인자인 베타-카테닌 단백질의 발현 수준을 증가시킨다는 것을 확인하였다. 다음으로는 일리마퀴논과 윈트 쓰리 에이 배지를 동시에 처리하여 베타-카테닌 단백질 발현 수준 감소 효과를 웨스턴 블롯분석법 (western blot analysis)을 통해 확인하였다. 또한, 혈관 신생/염증 인자의 발현 양이 감소하였고, 세포 외 기질 (Extracellular matrix (ECM)), 특히 섬유 단백질인 피브로넥틴 (fibronectin)과 콜라겐 (collagen)이 복구됨을 관찰할 수 있었다. 이 연구는 해양 천연 산물인 일리마퀴논은 고혈당이 유도된 콩팥 세포에서 항염, 항섬유화 활성을 발휘할 수 있음을 의미한다. 논문의 2부에서는, 피라노쿠마린 (pyranocoumarine)의 유도체인 CGK012가 윈트 신호 전달 체계를 약화시켜 당뇨병성 미세혈관 합병증 중 하나인 당뇨병성 망막병증의 진행을 저해시킬 수 있는지 확인하였다. In vitro 실험에서 망막 색소 상피 세포주인 ARPE-19와 hTERT RPE-1, 사람 제대 정맥 내피 세포 (HUVECs)를 사용하여 배지 내 포도당 농도가 증가함에 따라 베타-카테닌 단백질 발현 양이 증가한다는 것을 확인하였다. 이에 따라 윈트 쓰리 에이 배지와 CGK012를 동시에 처리하여 비정상적으로 과 발현된 염증 인자인 핵 전사인자 카파 비 (NF-κB), 종양 괴사인자-알파, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)가 완화됨을 확인하였고, 구조 유지에 중요한 내피 부착 물질인 이-카데린 (E-cadherin)을 회복한다는 것을 관찰하였다. In vivo 실험에서는 레이저를 조사하여 맥락막 혈관 신생을 유도한 토끼를 사용하여 CGK012의 효능을 평가하였다. 점안액 형태의 CGK012를 하루에 4번씩 12일간 넣어 안저 촬영 및 형광 강도 분석법을 통해 비정상적인 혈관 신생 및 혈관 누수의 감소 효과를 확인하였다. 이 연구는 천연 저분자 화합물인 CGK012는 고혈당이 유도된 망막 색소 상피 세포에서 항염, 항혈관신생 활성을 갖고 있으며, 비정상적인 경로에 자리잡은 맥락막 신생 혈관의 감소 및 누수 감소에 효과를 갖고 있음을 의미한다. 따라서, 본 논문을 통해 일리마퀴논과 CGK012는 윈트/베타-카테닌 신호 전달 체계를 저해하는 효과를 갖고 있으며, 비정상적인 윈트 단백질 활성화로 인한 당뇨병성 콩팥병증과 망막 병증을 앓는 환자들을 치료할 약물을 개발함에 있어 좋은 치료 전략이 될 수 있음을 제안하고자 한다.
당뇨는 경제적∙사회적 비용을 증가시키는 만성 질환 중 하나로, 생활 습관 또는 식습관의 변화로 유병률이 전세계적으로 급증하였다. 당뇨 환자의 삶의 질을 떨어뜨리는 대표적인 합병증은 당뇨병성 콩팥병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막 부종 등과 같은 미세혈관성 합병증이다. 윈트/베타-카테닌 (wnt/β-catenin) 신호 전달 체계는 염증 반응, 혈관 신생, 섬유화와 같은 다양한 생물학적 과정을 조절한다고 알려져 있으며, 비정상적인 윈트 단백질의 활성화는 비만과 당뇨와 같은 대사성 질환을 일으킨다. 따라서 본 연구를 통해 천연에서 얻은 저분자 화합물질이 윈트 신호 전달 체계를 조절함으로써 당뇨병성 미세혈관 합병증을 개선할 수 있는지 확인하여 치료제 개발을 위한 잠재적 표적을 발견하고자 한다. 논문의 1부에서 해양 스폰지의 대사 산물인 일리마퀴논 (illimaquinone (IQ))이 윈트 신호 전달 체계를 하향 조절하여 당뇨병성 미세혈관 합병증 중 하나인 당뇨병성 콩팥병증을 약화시킬 수 있는지 확인하기 위해 수행되었다. 이 연구를 통해 보우먼 주머니에서 원뇨 여과를 담당하는 사구체 다리세포 (podocyte)와 근위/피질 세뇨관을 구성하는 HK-2에 고농도의 포도당을 처리했을 때, 윈트 쓰리 에이 (wnt3a) 배지를 처리했을 때와 마찬가지로 윈트 신호 전달 체계의 핵심 인자인 베타-카테닌 단백질의 발현 수준을 증가시킨다는 것을 확인하였다. 다음으로는 일리마퀴논과 윈트 쓰리 에이 배지를 동시에 처리하여 베타-카테닌 단백질 발현 수준 감소 효과를 웨스턴 블롯 분석법 (western blot analysis)을 통해 확인하였다. 또한, 혈관 신생/염증 인자의 발현 양이 감소하였고, 세포 외 기질 (Extracellular matrix (ECM)), 특히 섬유 단백질인 피브로넥틴 (fibronectin)과 콜라겐 (collagen)이 복구됨을 관찰할 수 있었다. 이 연구는 해양 천연 산물인 일리마퀴논은 고혈당이 유도된 콩팥 세포에서 항염, 항섬유화 활성을 발휘할 수 있음을 의미한다. 논문의 2부에서는, 피라노쿠마린 (pyranocoumarine)의 유도체인 CGK012가 윈트 신호 전달 체계를 약화시켜 당뇨병성 미세혈관 합병증 중 하나인 당뇨병성 망막병증의 진행을 저해시킬 수 있는지 확인하였다. In vitro 실험에서 망막 색소 상피 세포주인 ARPE-19와 hTERT RPE-1, 사람 제대 정맥 내피 세포 (HUVECs)를 사용하여 배지 내 포도당 농도가 증가함에 따라 베타-카테닌 단백질 발현 양이 증가한다는 것을 확인하였다. 이에 따라 윈트 쓰리 에이 배지와 CGK012를 동시에 처리하여 비정상적으로 과 발현된 염증 인자인 핵 전사인자 카파 비 (NF-κB), 종양 괴사인자-알파, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)가 완화됨을 확인하였고, 구조 유지에 중요한 내피 부착 물질인 이-카데린 (E-cadherin)을 회복한다는 것을 관찰하였다. In vivo 실험에서는 레이저를 조사하여 맥락막 혈관 신생을 유도한 토끼를 사용하여 CGK012의 효능을 평가하였다. 점안액 형태의 CGK012를 하루에 4번씩 12일간 넣어 안저 촬영 및 형광 강도 분석법을 통해 비정상적인 혈관 신생 및 혈관 누수의 감소 효과를 확인하였다. 이 연구는 천연 저분자 화합물인 CGK012는 고혈당이 유도된 망막 색소 상피 세포에서 항염, 항혈관신생 활성을 갖고 있으며, 비정상적인 경로에 자리잡은 맥락막 신생 혈관의 감소 및 누수 감소에 효과를 갖고 있음을 의미한다. 따라서, 본 논문을 통해 일리마퀴논과 CGK012는 윈트/베타-카테닌 신호 전달 체계를 저해하는 효과를 갖고 있으며, 비정상적인 윈트 단백질 활성화로 인한 당뇨병성 콩팥병증과 망막 병증을 앓는 환자들을 치료할 약물을 개발함에 있어 좋은 치료 전략이 될 수 있음을 제안하고자 한다.
Diabetes is a chronic disease that increases economic and social costs worldwide and its prevalence continues to increase. The most important complications that reduce the quality of life of these diabetic patients are diabetic microvascular complications, for example, diabetic nephropathy, retinopa...
Diabetes is a chronic disease that increases economic and social costs worldwide and its prevalence continues to increase. The most important complications that reduce the quality of life of these diabetic patients are diabetic microvascular complications, for example, diabetic nephropathy, retinopathy, neuropathy, and macular edema, etc. The Wnt/β-catenin signaling pathway has been reviewed to have crucial parts in the regulation of diverse biological steps, for instance, inflammation, angiogenesis, and fibrosis. And aberrant Wnt signaling pathway mechanism is connected to metabolic disorders like obesity and diabetes. Thus, the object of this study is to check over whether and how small molecules from nature improve diabetic microvascular complications via management of the canonical Wnt pathway systems and to discover latent target for diabetic microvascular complications therapeutics. In part, Ⅰ of this paper, Illimaquinone (IQ), a marine sponge metabolite, can attenuate DN through regulation of the Wnt signaling systems. We demonstrated induction of hyperglycemia to the cells up-regulates the Wnt signaling pathway and IQ inhibits the pathogenesis of DN under wnt3a-conditioned media (CM) in renal cell lines, the podocytes, filtering raw urine in Bowman's pocket, and the HK-2, proximal tubular cell line. After the 30mM of high glucose treatment, the β-catenin protein expression level was increased like wnt3a-CM. And IQ has been shown to repress the Wnt signaling pathway, facilitated β-catenin accumulation and translocation to the nucleus. Furthermore, angiogenic/inflammatory factors expression level was suppressed and repaired the extracellular matrix (ECM) component expression level, especially fibrous protein, fibronectin (FN), and collagen. These findings suggest that IQ from the marine natural product could exert anti-inflammation and fibrosis activity against hyperglycemia-induced renal cells that are associated with abnormal hyperactivation of the Wnt signaling system. In part Ⅱ of this paper, CGK012, pyranocoumarine-derivatives can inhibit DR via inhibition of the Wnt pathway systems. In in vitro experiments were handled on Retinal Pigment Epithelial (RPE) cell lines (ARPE-19 and hTERT-RPE-1) and Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVECs). As the glucose concentration increases in the media, β-catenin protein expression were up-regulated. But CGK012 alleviates abnormally overexpressed inflammatory factors NF-κB (nuclear factor-κB), TNF-α (tumor necrosis factor-α), and vascular endothelial growth factor (VEGF). Also, restored the level of epithelial adhesion molecule E-cadherin. In in vivo efficacy of CGK012 was operated on laser-induced choroidal neovascularization (CNV) rabbit model. Direct eyedrop formula 4 times per day for 12 days showed dramatic suppression of abnormal vascular leakage and neovascularization by fluorescence fundus photography and fluorescein intensity assay. This study indicates that CGK012, a natural low-molecular compound, has anti-inflammatory and anti-angiogenic activity in RPE cells induced with hyperglycemia, and has the effect of reducing and leaking choroidal neovascularization located in abnormal pathways. Therefore, through this paper, we demonstrated the low-molecular compound obtained from natural, IQ and CGK012 has the effect of inhibition of the Wnt/β-catenin signaling pathway. And it is suggested that it can be a good treatment strategy in developing the drug.
Diabetes is a chronic disease that increases economic and social costs worldwide and its prevalence continues to increase. The most important complications that reduce the quality of life of these diabetic patients are diabetic microvascular complications, for example, diabetic nephropathy, retinopathy, neuropathy, and macular edema, etc. The Wnt/β-catenin signaling pathway has been reviewed to have crucial parts in the regulation of diverse biological steps, for instance, inflammation, angiogenesis, and fibrosis. And aberrant Wnt signaling pathway mechanism is connected to metabolic disorders like obesity and diabetes. Thus, the object of this study is to check over whether and how small molecules from nature improve diabetic microvascular complications via management of the canonical Wnt pathway systems and to discover latent target for diabetic microvascular complications therapeutics. In part, Ⅰ of this paper, Illimaquinone (IQ), a marine sponge metabolite, can attenuate DN through regulation of the Wnt signaling systems. We demonstrated induction of hyperglycemia to the cells up-regulates the Wnt signaling pathway and IQ inhibits the pathogenesis of DN under wnt3a-conditioned media (CM) in renal cell lines, the podocytes, filtering raw urine in Bowman's pocket, and the HK-2, proximal tubular cell line. After the 30mM of high glucose treatment, the β-catenin protein expression level was increased like wnt3a-CM. And IQ has been shown to repress the Wnt signaling pathway, facilitated β-catenin accumulation and translocation to the nucleus. Furthermore, angiogenic/inflammatory factors expression level was suppressed and repaired the extracellular matrix (ECM) component expression level, especially fibrous protein, fibronectin (FN), and collagen. These findings suggest that IQ from the marine natural product could exert anti-inflammation and fibrosis activity against hyperglycemia-induced renal cells that are associated with abnormal hyperactivation of the Wnt signaling system. In part Ⅱ of this paper, CGK012, pyranocoumarine-derivatives can inhibit DR via inhibition of the Wnt pathway systems. In in vitro experiments were handled on Retinal Pigment Epithelial (RPE) cell lines (ARPE-19 and hTERT-RPE-1) and Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVECs). As the glucose concentration increases in the media, β-catenin protein expression were up-regulated. But CGK012 alleviates abnormally overexpressed inflammatory factors NF-κB (nuclear factor-κB), TNF-α (tumor necrosis factor-α), and vascular endothelial growth factor (VEGF). Also, restored the level of epithelial adhesion molecule E-cadherin. In in vivo efficacy of CGK012 was operated on laser-induced choroidal neovascularization (CNV) rabbit model. Direct eyedrop formula 4 times per day for 12 days showed dramatic suppression of abnormal vascular leakage and neovascularization by fluorescence fundus photography and fluorescein intensity assay. This study indicates that CGK012, a natural low-molecular compound, has anti-inflammatory and anti-angiogenic activity in RPE cells induced with hyperglycemia, and has the effect of reducing and leaking choroidal neovascularization located in abnormal pathways. Therefore, through this paper, we demonstrated the low-molecular compound obtained from natural, IQ and CGK012 has the effect of inhibition of the Wnt/β-catenin signaling pathway. And it is suggested that it can be a good treatment strategy in developing the drug.
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