인간 유도만능줄기세포 유래 간 오가노이드를 이용한 제 1형 당원병 질환 모델링 Glycogen storage disease type Ia modeling using human induced pluripotent stem cells-derived hepatic organoids원문보기
선천적 유전병인 제 1형 당원병 (Glycogen storage disease type 1a, GSD1a)은 환자 대부분이 소아이고 특별한 치료법이 없는 희귀질환이다. 환자 유래 세포로부터 확립된 유도만능줄기세포는 자가 재생이 가능하며 유전적 정보를 그대로 포함하고 있기 때문에 질환 모델링 연구에 유용한 자원이다. GSD1a는 글루코오스-6-포스파타아제 (Glucose- 6-phosphatase) ...
선천적 유전병인 제 1형 당원병 (Glycogen storage disease type 1a, GSD1a)은 환자 대부분이 소아이고 특별한 치료법이 없는 희귀질환이다. 환자 유래 세포로부터 확립된 유도만능줄기세포는 자가 재생이 가능하며 유전적 정보를 그대로 포함하고 있기 때문에 질환 모델링 연구에 유용한 자원이다. GSD1a는 글루코오스-6-포스파타아제 (Glucose- 6-phosphatase) 염기서열 상의 돌연변이로 인해 발생하는 상염색체 열성 유전병이다. GSD1a 환자는 임상적 표현형으로서 간에 지방이 축적되는 양상을 보인다. 따라서 GSD1a 환자 세포 유래 iPSCs로 오랫동안 배양이 가능하고 성숙한 기능이 유지되는 간 오가노이드를 제작하여 질환 모델링을 하고자 하였다. 가장 먼저 환자 유래 유도만능줄기세포가 유전자와 단백질상에서 줄기세포성을 갖고 있음을 확인하였다. 또한 이것이 삼배엽으로 분화가 가능하다는 것을 확인하였다. 따라서 나는 이것을 간 발생학적 과정에 따라서 제 1형 당원병 환자 특이적인 간 오가노이드로 분화시켰고, 이것은 매주 신선한 마트리젤로 1:3~1:5의 비율로 계대배양 되었다. 이 모델은 정상 간 오가노이드와 비교했을 때, 환자 특이적 당원병의 표현형인 글루코오스-6-포스파타아제의 활성이 떨어져 있는 것을 확인하였다. 또한 공초점 현미경을 통해 환자 오가노이드에서 지질 방울들이 관찰되었으며, 트라이글리세라이드 (Triglyceride,) 함량이 확연히 높아져 있음을 확인하였다. 제 1형 당원병 환자 유래 오가노이드의 이러한 특성들을 미루어 보았을 때, 환자의 질환 표현형을 잘 모델링하였음을 확인하였고, 이러한 환자 맞춤형의 간질환 오가노이드 모델을 이용하여 최종적으로는 개인 맞춤의 질환 치료제 개발에 활용 가능하다고 생각된다.
선천적 유전병인 제 1형 당원병 (Glycogen storage disease type 1a, GSD1a)은 환자 대부분이 소아이고 특별한 치료법이 없는 희귀질환이다. 환자 유래 세포로부터 확립된 유도만능줄기세포는 자가 재생이 가능하며 유전적 정보를 그대로 포함하고 있기 때문에 질환 모델링 연구에 유용한 자원이다. GSD1a는 글루코오스-6-포스파타아제 (Glucose- 6-phosphatase) 염기서열 상의 돌연변이로 인해 발생하는 상염색체 열성 유전병이다. GSD1a 환자는 임상적 표현형으로서 간에 지방이 축적되는 양상을 보인다. 따라서 GSD1a 환자 세포 유래 iPSCs로 오랫동안 배양이 가능하고 성숙한 기능이 유지되는 간 오가노이드를 제작하여 질환 모델링을 하고자 하였다. 가장 먼저 환자 유래 유도만능줄기세포가 유전자와 단백질상에서 줄기세포성을 갖고 있음을 확인하였다. 또한 이것이 삼배엽으로 분화가 가능하다는 것을 확인하였다. 따라서 나는 이것을 간 발생학적 과정에 따라서 제 1형 당원병 환자 특이적인 간 오가노이드로 분화시켰고, 이것은 매주 신선한 마트리젤로 1:3~1:5의 비율로 계대배양 되었다. 이 모델은 정상 간 오가노이드와 비교했을 때, 환자 특이적 당원병의 표현형인 글루코오스-6-포스파타아제의 활성이 떨어져 있는 것을 확인하였다. 또한 공초점 현미경을 통해 환자 오가노이드에서 지질 방울들이 관찰되었으며, 트라이글리세라이드 (Triglyceride,) 함량이 확연히 높아져 있음을 확인하였다. 제 1형 당원병 환자 유래 오가노이드의 이러한 특성들을 미루어 보았을 때, 환자의 질환 표현형을 잘 모델링하였음을 확인하였고, 이러한 환자 맞춤형의 간질환 오가노이드 모델을 이용하여 최종적으로는 개인 맞춤의 질환 치료제 개발에 활용 가능하다고 생각된다.
Glycogen storage disease type Ia (Glycogen storage disease type 1a, GSD1a) is a congenital hereditary rare disease in which most of the patients are children and there is no specific treatment. Induced pluripotent stem cells (iPSCs) established from patient-derived cells are useful resources for dis...
Glycogen storage disease type Ia (Glycogen storage disease type 1a, GSD1a) is a congenital hereditary rare disease in which most of the patients are children and there is no specific treatment. Induced pluripotent stem cells (iPSCs) established from patient-derived cells are useful resources for disease modeling because they are self-renewable and maintaining genetic background of the patients. GSD1a, an autosomal recessive genetic disease, is caused by mutations in the nucleotide of the Glucose-6-phosphatase gene. Patients show a typical pathologic phenotype in which fat accumulates in the liver. Therefore, I tried to generate iPSCs from GSD1a patient cells and then develope liver organoids that can be cultured for a long-term and maintain mature function for modeling the patient’s phenotype. First, I confirmed that patient-derived iPSCs have stem cell properties in gene and protein levels. Differentiation potential of the iPSCs into three germ layers were also confirmed. And then, I differentiated GSD1a iPSCs into patient-specific liver organoids according to the developmental process of the liver. It was replated the organoids every week at a 1:3~1:5 ratio in fresh matrigel. The activity of glucose-6-phosphatase was decreased in GSD1a patient-derived liver organoids compared with that in normal control organoids. Lipid droplets were observed in the patient-derived organoids by confocal microscope and triglyceride content was also significantly higher in the patient-derived organoids compared with that in the normal control. Overall, I generated GSD1a patients-derived liver organoids and the organoids could reflect the patient's disease phenotype. Therefore, this patients-derived liver organoids may be a valuable source for modeling patient-specific disease phenotype and then developing personalized medicine.
Glycogen storage disease type Ia (Glycogen storage disease type 1a, GSD1a) is a congenital hereditary rare disease in which most of the patients are children and there is no specific treatment. Induced pluripotent stem cells (iPSCs) established from patient-derived cells are useful resources for disease modeling because they are self-renewable and maintaining genetic background of the patients. GSD1a, an autosomal recessive genetic disease, is caused by mutations in the nucleotide of the Glucose-6-phosphatase gene. Patients show a typical pathologic phenotype in which fat accumulates in the liver. Therefore, I tried to generate iPSCs from GSD1a patient cells and then develope liver organoids that can be cultured for a long-term and maintain mature function for modeling the patient’s phenotype. First, I confirmed that patient-derived iPSCs have stem cell properties in gene and protein levels. Differentiation potential of the iPSCs into three germ layers were also confirmed. And then, I differentiated GSD1a iPSCs into patient-specific liver organoids according to the developmental process of the liver. It was replated the organoids every week at a 1:3~1:5 ratio in fresh matrigel. The activity of glucose-6-phosphatase was decreased in GSD1a patient-derived liver organoids compared with that in normal control organoids. Lipid droplets were observed in the patient-derived organoids by confocal microscope and triglyceride content was also significantly higher in the patient-derived organoids compared with that in the normal control. Overall, I generated GSD1a patients-derived liver organoids and the organoids could reflect the patient's disease phenotype. Therefore, this patients-derived liver organoids may be a valuable source for modeling patient-specific disease phenotype and then developing personalized medicine.
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