오가노이드 배양시스템을 활용한 Butyrate와 Valproic acid의 방사선반응 조절 기전 규명 Elucidation of the mechanism for the radioresponse modulating function of Butyrate and Valproic acid using organoid culture system원문보기
방사선요법은 다양한 유형의 암에서 치료를 주도하고 있다. 하지만, 방사선치료 도중 주변 정상조직이 손상을 입게 되며, 치료된 환자에게서 암이 재발하기도 한다. 종양에 대한 방사선요법의 사멸 효과를 증가시키면서 정상적인 조직 손상을 최소화하면 치료 효능 및 환자 삶의 질이 향상 될 것이다. 이러한 효과를 가진 방사선 조절제에 대한 연구가 필수적이지만, 현재 존재하는 세포주나 동물 실험기법은 실제 임상결과와 일치하지 않는 한계점이 있다. 이런 한계점을 극복할 실험기법으로 ...
방사선요법은 다양한 유형의 암에서 치료를 주도하고 있다. 하지만, 방사선치료 도중 주변 정상조직이 손상을 입게 되며, 치료된 환자에게서 암이 재발하기도 한다. 종양에 대한 방사선요법의 사멸 효과를 증가시키면서 정상적인 조직 손상을 최소화하면 치료 효능 및 환자 삶의 질이 향상 될 것이다. 이러한 효과를 가진 방사선 조절제에 대한 연구가 필수적이지만, 현재 존재하는 세포주나 동물 실험기법은 실제 임상결과와 일치하지 않는 한계점이 있다. 이런 한계점을 극복할 실험기법으로 오가노이드 배양시스템이 있다. 오가노이드란 실험실에서 인위적으로 만든 장기 유사체를 뜻하는데, 이때 실제 모사하는 장기의 구조적, 기능적 특징을 가지고 있어야 한다. 이러한 오가노이드 배양시스템은 인간 질병모델을 만드는 기회를 제공하기 때문에 본 논문에서는 오가노이드 배양시스템을 통해 방사선 조절기에 대한 연구를 진행하였다. 국소적으로 진행된 직장암환자에서 수술 전 동시화학방사선요법에 있어 5-fluorouracil (5-FU) 병합요법이 수술 후 생존율 향상과 재발률 감소에 도움이 된다 보고된 바 있다. 하지만 5-FU가 정상조직에 심각한 독성을 유발할 수 있기에 새로운 방사선치료감수성 향상 후보 약제 발굴이 시급하다. Short chain fatty acids (SCFAs) 중 한 종류로 알려진 Butyrate는 장내미생물로부터 생성되는 대표적인 대사산물로서 항암제의 독성 부작용을 줄이고 암세포 선택적으로 항암효과를 보인다는 연구들이 발표되고 있다. 따라서 직장암에서 방사선감수성 향상제로서 좋은 후보군으로 여겨진다. 본 연구에서는 SCFA 중, Butyrate 만이 직장암 환자로부터 유래된 3차원 배양 오가노이드 증식을 억제하였다. 또한, Butyrate는 방사선에 의해 유도된 세포사멸을 유의하게 향상시켰으며 이는 방사선 단독 치료보다 효과적이었다. 방사선-Butyrate 조합은 Ki-67 양성 세포의 비율과 Foxo3a를 통한 S-phase 수를 감소시켰다. 8 개의 직장암 환자유래 오가노이드 중 3개는 Butyrate에 반응하지 않았으며 이들은 Butyrate에 반응하는 경우에 비해 Foxo3a 발현 수준이 낮았다. 중요하게도, Butyrate는 정상적인 오가 노이드에서 방사선 조사에 의한 세포 사멸을 증가시키지 않았고 재생 능력을 개선시켰다. 방사선 요법에 있어 또 하나의 문제점으로 급성 위장관 손상과 위장관 증후군 발생이 있다. 이러한 증상은 방사선이 장 줄기세포의 손실을 유도하여 장 재생을 억제하여 발생하게 된다. 따라서 장 줄기 세포의 보호는 방사선 유발 손상을 줄여줄 수 있는 주요 전략이 될 수 있다. 본 논문에서는 쥐의 장 오가노이드 배양시스템을 사용하여 강력한 방사선 보호제로서 Valproic acid(VPA)를 확인했다. VPA 처리는 방사선 조사 후 LGR5 줄기세포의 발현 및 오가노이드 재생을 개선시켰다. 또한 γ- secretase inhibitor는 VPA의 방사선 보호 효과를 차단하였다. 이러한 결과는 NOTCH 신호 전달이 VPA 방사선 보호 효과의 근간이 되는 메커니즘임을 시사한다. 또한, VPA는 대장암 오가노이드에서 Histone deacetylase (HDAC) 억제를 통해 방사선 치료 증감제로서 작용함을 확인하였다. 이는 VPA가 정상 쥐 소장 오가노이드에서는 NOTCH 신호를 통해 LGR5를 발현하는 줄기세포를 보호하고, 대장암 오가노이드에서는 HDAC 억제를 통해 방사선 민감제로 작용함을 보여준다. 향 후 VPA가 좋은 방사선 약물로 활용될 수 있는 근거를 제시했다. 이 논문의 결과들은 방사선 민감제와 방사선 보호제로서 Butyrate와 VPA 기능을 검증하였고, 향후 방사선반응 조절제를 발굴하는 과정에서 오가노이드 배양이 좋은 실험방법이 될 수 있도록 할 것이다.
방사선요법은 다양한 유형의 암에서 치료를 주도하고 있다. 하지만, 방사선치료 도중 주변 정상조직이 손상을 입게 되며, 치료된 환자에게서 암이 재발하기도 한다. 종양에 대한 방사선요법의 사멸 효과를 증가시키면서 정상적인 조직 손상을 최소화하면 치료 효능 및 환자 삶의 질이 향상 될 것이다. 이러한 효과를 가진 방사선 조절제에 대한 연구가 필수적이지만, 현재 존재하는 세포주나 동물 실험기법은 실제 임상결과와 일치하지 않는 한계점이 있다. 이런 한계점을 극복할 실험기법으로 오가노이드 배양시스템이 있다. 오가노이드란 실험실에서 인위적으로 만든 장기 유사체를 뜻하는데, 이때 실제 모사하는 장기의 구조적, 기능적 특징을 가지고 있어야 한다. 이러한 오가노이드 배양시스템은 인간 질병모델을 만드는 기회를 제공하기 때문에 본 논문에서는 오가노이드 배양시스템을 통해 방사선 조절기에 대한 연구를 진행하였다. 국소적으로 진행된 직장암환자에서 수술 전 동시화학방사선요법에 있어 5-fluorouracil (5-FU) 병합요법이 수술 후 생존율 향상과 재발률 감소에 도움이 된다 보고된 바 있다. 하지만 5-FU가 정상조직에 심각한 독성을 유발할 수 있기에 새로운 방사선치료감수성 향상 후보 약제 발굴이 시급하다. Short chain fatty acids (SCFAs) 중 한 종류로 알려진 Butyrate는 장내미생물로부터 생성되는 대표적인 대사산물로서 항암제의 독성 부작용을 줄이고 암세포 선택적으로 항암효과를 보인다는 연구들이 발표되고 있다. 따라서 직장암에서 방사선감수성 향상제로서 좋은 후보군으로 여겨진다. 본 연구에서는 SCFA 중, Butyrate 만이 직장암 환자로부터 유래된 3차원 배양 오가노이드 증식을 억제하였다. 또한, Butyrate는 방사선에 의해 유도된 세포사멸을 유의하게 향상시켰으며 이는 방사선 단독 치료보다 효과적이었다. 방사선-Butyrate 조합은 Ki-67 양성 세포의 비율과 Foxo3a를 통한 S-phase 수를 감소시켰다. 8 개의 직장암 환자유래 오가노이드 중 3개는 Butyrate에 반응하지 않았으며 이들은 Butyrate에 반응하는 경우에 비해 Foxo3a 발현 수준이 낮았다. 중요하게도, Butyrate는 정상적인 오가 노이드에서 방사선 조사에 의한 세포 사멸을 증가시키지 않았고 재생 능력을 개선시켰다. 방사선 요법에 있어 또 하나의 문제점으로 급성 위장관 손상과 위장관 증후군 발생이 있다. 이러한 증상은 방사선이 장 줄기세포의 손실을 유도하여 장 재생을 억제하여 발생하게 된다. 따라서 장 줄기 세포의 보호는 방사선 유발 손상을 줄여줄 수 있는 주요 전략이 될 수 있다. 본 논문에서는 쥐의 장 오가노이드 배양시스템을 사용하여 강력한 방사선 보호제로서 Valproic acid(VPA)를 확인했다. VPA 처리는 방사선 조사 후 LGR5 줄기세포의 발현 및 오가노이드 재생을 개선시켰다. 또한 γ- secretase inhibitor는 VPA의 방사선 보호 효과를 차단하였다. 이러한 결과는 NOTCH 신호 전달이 VPA 방사선 보호 효과의 근간이 되는 메커니즘임을 시사한다. 또한, VPA는 대장암 오가노이드에서 Histone deacetylase (HDAC) 억제를 통해 방사선 치료 증감제로서 작용함을 확인하였다. 이는 VPA가 정상 쥐 소장 오가노이드에서는 NOTCH 신호를 통해 LGR5를 발현하는 줄기세포를 보호하고, 대장암 오가노이드에서는 HDAC 억제를 통해 방사선 민감제로 작용함을 보여준다. 향 후 VPA가 좋은 방사선 약물로 활용될 수 있는 근거를 제시했다. 이 논문의 결과들은 방사선 민감제와 방사선 보호제로서 Butyrate와 VPA 기능을 검증하였고, 향후 방사선반응 조절제를 발굴하는 과정에서 오가노이드 배양이 좋은 실험방법이 될 수 있도록 할 것이다.
Radotherapy is leading the treatment in various types of cancer. However, surrounding normal tissues are damaged by radiation. In addition, patients often have a relapse after the treatment. Minimizing normal tissue damage, while increasing the killing effect of radiation therapy on tumors, will imp...
Radotherapy is leading the treatment in various types of cancer. However, surrounding normal tissues are damaged by radiation. In addition, patients often have a relapse after the treatment. Minimizing normal tissue damage, while increasing the killing effect of radiation therapy on tumors, will improve treatment efficacy and patients quality of life. While research on radiation modulators with these effects is essential, existing cell lines and animal-testing techniques have limitations that the results are not always consistent with actual clinical results. An experimental technique to overcome these limitations is an organoid culture system. Organoids are organ analogs that are artificially created in the laboratory, which must have the structural and functional characteristics of the organs they simulate. These organoid culture systems offer the opportunity to create human disease models. In this study, we investigated the fuction of radiation modulator using this organoid culture system. In patients with locally advanced rectal cancer, 5-fluorouracil (5-FU) combination therapy has been reported to improve postoperative survival and reduce recurrence rate. However, there is an urgent need to find new drugs for improving radiosensitivity, because 5-FU can cause serious toxicity to normal tissues. Butyrate, known as one of the short chain fatty acids (SCFAs), is a representative metabolite produced by intestinal microorganisms and is absorbed by colon epithelial cells and used as an energy source. Butyrate has anti-diabetic and anti-inflammatory effects. In particular, studies have shown that butyrate reduces the toxic side effects of conventional anti-cancer drugs and selectively kills cancer cells. Therefore, butyrate is considered as a good candidate for as a radiosensitivity enhancer in rectal cancer. Of the three SCFAs tested, only butyrate suppressed the proliferation of three dimensional-cultured organoids derived from clorectal cancer (CRC) patients, while propionate and acetate had no effect. Moreover, butyrate significantly enhanced radiation-induced cell death and was more effective than either treatment alone. The radiation-butyrate combination reduced the proportion of Ki-67 (proliferation marker)-positive cells and decreased the number of S-phase cells via regulation of Foxo3a transcription activity. Three of eight CRC organoids were non-responsive to butyrate and had lower expression levels of Foxo3a than those in responsive cases. Importantly, butyrate did not increase radiation-induced cell death and improved regeneration capacity after irradiation in normal organoids. These results suggest that butyrate could enhance the efficacy of radiotherapy while protecting the normal mucosa, thus highlighting a potential strategy for minimizing the toxicity of radiotherapy. Exposure to high dose ionizing radiation causes acute gastrointestinal injury and gastrointestinal syndrome. Due to these side effects of radiotherapy, the research on radioprotector is an important field for improving human health. Radiation induced the loss of intestinal stem cells and intestinal injury. Therefore, protection of LGR5 positive stem cells are the major strategy to prevent radiation-induced injury. Here, we identified valproic acid (VPA) as a potent radioprotector using murine intestinal organoid culture systems. VPA treatment improved expression of LGR5 positive stem cells and organoid regeneration after irradiation. A γ- secretase inhibitor blocked the radioprotective effects of VPA, suggesting that NOTCH signaling is the mechanism underlying the radioprotective effects of VPA. On the other hand, VPA acted as a radiosensitizer through the inhibition of histone deacetylase in CRC organoid culture systems. These results demonstrate that VPA is a two-faced molecule acting as a potent radioprotector preventing radiation-induced gastrointestinal inhury or a radiosensitizer in CRC tissues.
Radotherapy is leading the treatment in various types of cancer. However, surrounding normal tissues are damaged by radiation. In addition, patients often have a relapse after the treatment. Minimizing normal tissue damage, while increasing the killing effect of radiation therapy on tumors, will improve treatment efficacy and patients quality of life. While research on radiation modulators with these effects is essential, existing cell lines and animal-testing techniques have limitations that the results are not always consistent with actual clinical results. An experimental technique to overcome these limitations is an organoid culture system. Organoids are organ analogs that are artificially created in the laboratory, which must have the structural and functional characteristics of the organs they simulate. These organoid culture systems offer the opportunity to create human disease models. In this study, we investigated the fuction of radiation modulator using this organoid culture system. In patients with locally advanced rectal cancer, 5-fluorouracil (5-FU) combination therapy has been reported to improve postoperative survival and reduce recurrence rate. However, there is an urgent need to find new drugs for improving radiosensitivity, because 5-FU can cause serious toxicity to normal tissues. Butyrate, known as one of the short chain fatty acids (SCFAs), is a representative metabolite produced by intestinal microorganisms and is absorbed by colon epithelial cells and used as an energy source. Butyrate has anti-diabetic and anti-inflammatory effects. In particular, studies have shown that butyrate reduces the toxic side effects of conventional anti-cancer drugs and selectively kills cancer cells. Therefore, butyrate is considered as a good candidate for as a radiosensitivity enhancer in rectal cancer. Of the three SCFAs tested, only butyrate suppressed the proliferation of three dimensional-cultured organoids derived from clorectal cancer (CRC) patients, while propionate and acetate had no effect. Moreover, butyrate significantly enhanced radiation-induced cell death and was more effective than either treatment alone. The radiation-butyrate combination reduced the proportion of Ki-67 (proliferation marker)-positive cells and decreased the number of S-phase cells via regulation of Foxo3a transcription activity. Three of eight CRC organoids were non-responsive to butyrate and had lower expression levels of Foxo3a than those in responsive cases. Importantly, butyrate did not increase radiation-induced cell death and improved regeneration capacity after irradiation in normal organoids. These results suggest that butyrate could enhance the efficacy of radiotherapy while protecting the normal mucosa, thus highlighting a potential strategy for minimizing the toxicity of radiotherapy. Exposure to high dose ionizing radiation causes acute gastrointestinal injury and gastrointestinal syndrome. Due to these side effects of radiotherapy, the research on radioprotector is an important field for improving human health. Radiation induced the loss of intestinal stem cells and intestinal injury. Therefore, protection of LGR5 positive stem cells are the major strategy to prevent radiation-induced injury. Here, we identified valproic acid (VPA) as a potent radioprotector using murine intestinal organoid culture systems. VPA treatment improved expression of LGR5 positive stem cells and organoid regeneration after irradiation. A γ- secretase inhibitor blocked the radioprotective effects of VPA, suggesting that NOTCH signaling is the mechanism underlying the radioprotective effects of VPA. On the other hand, VPA acted as a radiosensitizer through the inhibition of histone deacetylase in CRC organoid culture systems. These results demonstrate that VPA is a two-faced molecule acting as a potent radioprotector preventing radiation-induced gastrointestinal inhury or a radiosensitizer in CRC tissues.
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