파킨슨병(PD)은 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환이지만, 이 질병을 치료할 수 있는 알려진 방법은 없다. 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF)는 도파민성 뉴런의 생존을 촉진하고, PD 모델에서 운동 기능을 개선하므로, 이와 같은 사실은 BDNF가 PD 치료를 위한 유망한 치료제 중 하나임을 시사한다. BDNF가 ...
파킨슨병(PD)은 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환이지만, 이 질병을 치료할 수 있는 알려진 방법은 없다. 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF)는 도파민성 뉴런의 생존을 촉진하고, PD 모델에서 운동 기능을 개선하므로, 이와 같은 사실은 BDNF가 PD 치료를 위한 유망한 치료제 중 하나임을 시사한다. BDNF가 혈액뇌장벽을 통과할 수 없기 때문에 BDNF 자체를 투여하는 것은 실행 가능한 방법이 아니다. 따라서 신경퇴행성 질환에 대한 BDNF의 치료적 적용을 위한 전략 중 하나는 뇌에서 BDNF 수준을 상향 조절하는 것이다. Inosine은 퓨린성 뉴클레오사이드의 대사 산물이며 아데노신수용체를 활성화함으로써 BDNF 발현을 높인다. 이 연구에서 우리는 inosine의 신경 보호 효과를 평가하고, 신경보호 작용에 대한 기본 메커니즘을 규명하였다. SH-SY5Y 신경모세포종 세포를 이용하여 inosine의 신경보호 효과를 확인한 결과, inosine이 MPP+로부터 신경모세포종 세포를 용량 의존적으로 보호하는 것으로 나타났다. 우리는 Trk-B 수용체 억제제, K252a 또는 siRNA를 이용한 BDNF 유전자의 발현 억제가 MPP+ 처리된 세포에서 inosine의 보호 효과를 유의하게 약화시키는 것을 보여줌으로써, inosine의 신경보호 효과가 BDNF의 유도 및 하위 신호전달 경로의 활성화와 관련이 있음을 발견했다. 또한, 우리는 A2a 수용체 길항제인 SCH58261가 inosine에 의한 BDNF 유도와 SH-SY5Y 세포 보호를 완화하는 것을 발견했는데, 이것은 inosine에 의한 BDNF 유도에 있어서 아데노신 A2a 수용체가 중요한 역할을 한다는 것을 암시한다. 다음으로, 우리는 C57BL/6 마우스에서 inosine의 도파민신경 보호 효과를 평가했다. 3주 동안 inosine의 전처리는 BDNF를 확실하게 상향 조절하고, 그 하위 표적을 활성화했다. 특히 inosine은 흑색질에서 MPTP로 인한 도파민성 신경 손실을 감소시켰다. 또한, 이노신은 MPTP 주사 후 선조체의 도파민 및 그 대사물의 고갈을 개선했다. 결론적으로 이 논문은 inosine이 A2a 수용체를 활성화하여 BDNF를 유도함으로써 신경 독성 물질로부터 뉴런을 보호할 수 있음을 분명히 보여주었다. 이러한 발견은 inosine이 PD 환자의 뇌에서 도파민성 신경퇴행을 예방하거나, 중재할 수 있는 잠재적 가능성을 강조하고 있다.
파킨슨병(PD)은 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환이지만, 이 질병을 치료할 수 있는 알려진 방법은 없다. 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF)는 도파민성 뉴런의 생존을 촉진하고, PD 모델에서 운동 기능을 개선하므로, 이와 같은 사실은 BDNF가 PD 치료를 위한 유망한 치료제 중 하나임을 시사한다. BDNF가 혈액뇌장벽을 통과할 수 없기 때문에 BDNF 자체를 투여하는 것은 실행 가능한 방법이 아니다. 따라서 신경퇴행성 질환에 대한 BDNF의 치료적 적용을 위한 전략 중 하나는 뇌에서 BDNF 수준을 상향 조절하는 것이다. Inosine은 퓨린성 뉴클레오사이드의 대사 산물이며 아데노신 수용체를 활성화함으로써 BDNF 발현을 높인다. 이 연구에서 우리는 inosine의 신경 보호 효과를 평가하고, 신경보호 작용에 대한 기본 메커니즘을 규명하였다. SH-SY5Y 신경모세포종 세포를 이용하여 inosine의 신경보호 효과를 확인한 결과, inosine이 MPP+로부터 신경모세포종 세포를 용량 의존적으로 보호하는 것으로 나타났다. 우리는 Trk-B 수용체 억제제, K252a 또는 siRNA를 이용한 BDNF 유전자의 발현 억제가 MPP+ 처리된 세포에서 inosine의 보호 효과를 유의하게 약화시키는 것을 보여줌으로써, inosine의 신경보호 효과가 BDNF의 유도 및 하위 신호전달 경로의 활성화와 관련이 있음을 발견했다. 또한, 우리는 A2a 수용체 길항제인 SCH58261가 inosine에 의한 BDNF 유도와 SH-SY5Y 세포 보호를 완화하는 것을 발견했는데, 이것은 inosine에 의한 BDNF 유도에 있어서 아데노신 A2a 수용체가 중요한 역할을 한다는 것을 암시한다. 다음으로, 우리는 C57BL/6 마우스에서 inosine의 도파민신경 보호 효과를 평가했다. 3주 동안 inosine의 전처리는 BDNF를 확실하게 상향 조절하고, 그 하위 표적을 활성화했다. 특히 inosine은 흑색질에서 MPTP로 인한 도파민성 신경 손실을 감소시켰다. 또한, 이노신은 MPTP 주사 후 선조체의 도파민 및 그 대사물의 고갈을 개선했다. 결론적으로 이 논문은 inosine이 A2a 수용체를 활성화하여 BDNF를 유도함으로써 신경 독성 물질로부터 뉴런을 보호할 수 있음을 분명히 보여주었다. 이러한 발견은 inosine이 PD 환자의 뇌에서 도파민성 신경퇴행을 예방하거나, 중재할 수 있는 잠재적 가능성을 강조하고 있다.
Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease, however, there is no known way to cure the disease. It has been shown that brain-derived neurotrophic factor (BDNF) promoted survival of the dopaminergic neurons, and improved motor function in the models of PD suggesting ...
Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease, however, there is no known way to cure the disease. It has been shown that brain-derived neurotrophic factor (BDNF) promoted survival of the dopaminergic neurons, and improved motor function in the models of PD suggesting BDNF is one of the promising therapeutic agents for PD treatment. Administering BDNF per se would not be a viable method as it cannot cross the blood-brain barrier. Hence, one of the strategies for the therapeutic application of BDNF to the neurodegenerative disease is to upregulate the BDNF level in the brain. Inosine is a metabolite of purinergic nucleosides and activates adenosine receptors which in turn elevates the level of BDNF. In this study, we evaluated the neuroprotective effects of inosine and elucidated the underlying mechanisms for the neuroprotective action. We checked the neuroprotective effects of inosine using the SH-SY5Y neuroblastoma cells and the results revealed that inosine protected the neuroblastoma cells from MPP+ in a dose-dependent manner. We found that the neuroprotective effects of inosine were associated with the induction of BDNF and activation of its downstream signaling pathway, as Trk-B receptor inhibitor, K252a or BDNF gene silencing using siRNA significantly attenuated the protective effect of inosine in MPP+ treated cells. In addition, we found that the A2a receptor antagonist SCH58261 mitigated inosine-induced BDNF induction and consequent protection of the SH-SY5Y cells, implying the significant role of adenosine A2a receptor in BDNF induction by inosine. Next, we assessed the dopaminergic neuroprotective effects of inosine in C57BL/6 mice. Pretreatment of inosine for 3 weeks clearly upregulated BDNF and activated its downstream targets. Importantly, inosine reduced the dopaminergic neuronal loss caused by MPTP in the substantia nigra. Furthermore, inosine ameliorated depletion of the striatal dopamine and its metabolites after MPTP injection. Overall, this thesis clearly demonstrated that inosine could spare the neuron from the neurotoxicants by inducing BDNF via activating the A2a receptor. These findings highlight the potential of inosine to prevent or intervene in the dopaminergic neurodegeneration in the PD brains.
Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease, however, there is no known way to cure the disease. It has been shown that brain-derived neurotrophic factor (BDNF) promoted survival of the dopaminergic neurons, and improved motor function in the models of PD suggesting BDNF is one of the promising therapeutic agents for PD treatment. Administering BDNF per se would not be a viable method as it cannot cross the blood-brain barrier. Hence, one of the strategies for the therapeutic application of BDNF to the neurodegenerative disease is to upregulate the BDNF level in the brain. Inosine is a metabolite of purinergic nucleosides and activates adenosine receptors which in turn elevates the level of BDNF. In this study, we evaluated the neuroprotective effects of inosine and elucidated the underlying mechanisms for the neuroprotective action. We checked the neuroprotective effects of inosine using the SH-SY5Y neuroblastoma cells and the results revealed that inosine protected the neuroblastoma cells from MPP+ in a dose-dependent manner. We found that the neuroprotective effects of inosine were associated with the induction of BDNF and activation of its downstream signaling pathway, as Trk-B receptor inhibitor, K252a or BDNF gene silencing using siRNA significantly attenuated the protective effect of inosine in MPP+ treated cells. In addition, we found that the A2a receptor antagonist SCH58261 mitigated inosine-induced BDNF induction and consequent protection of the SH-SY5Y cells, implying the significant role of adenosine A2a receptor in BDNF induction by inosine. Next, we assessed the dopaminergic neuroprotective effects of inosine in C57BL/6 mice. Pretreatment of inosine for 3 weeks clearly upregulated BDNF and activated its downstream targets. Importantly, inosine reduced the dopaminergic neuronal loss caused by MPTP in the substantia nigra. Furthermore, inosine ameliorated depletion of the striatal dopamine and its metabolites after MPTP injection. Overall, this thesis clearly demonstrated that inosine could spare the neuron from the neurotoxicants by inducing BDNF via activating the A2a receptor. These findings highlight the potential of inosine to prevent or intervene in the dopaminergic neurodegeneration in the PD brains.
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