파킨슨병은 흑질부의 도파민 신경이 선별적으로 사멸하는 것과 이로 인하여 선조체에서 도파민이 고갈되는 것을 병리학적 특징으로 하는 퇴행성신경 질환이다. 뇌에서 도파민신경이 감소하면 휴식시 떨림, 서동, 근육경직, 자세 불안정 등 전형적인 운동증상이 일어난다. 도파민신경이 손상 받게 되는 분자학적 기전이 불명확하므로 현재까지 치료법은 존재하지 않는다. BDNF는 다양한 파킨슨병 모델에서 도파민 신경을 회복시키는 중요한 신경영양인자임이 드러났다. 따라서, BDNF의 유도는 파킨슨병을 치료할 수 있는 양호한 치료요법 전략이 될 수 있다. Simvastatin은 간에서 콜레스테롤 합성을 낮춤으로써 ...
파킨슨병은 흑질부의 도파민 신경이 선별적으로 사멸하는 것과 이로 인하여 선조체에서 도파민이 고갈되는 것을 병리학적 특징으로 하는 퇴행성신경 질환이다. 뇌에서 도파민신경이 감소하면 휴식시 떨림, 서동, 근육경직, 자세 불안정 등 전형적인 운동증상이 일어난다. 도파민신경이 손상 받게 되는 분자학적 기전이 불명확하므로 현재까지 치료법은 존재하지 않는다. BDNF는 다양한 파킨슨병 모델에서 도파민 신경을 회복시키는 중요한 신경영양인자임이 드러났다. 따라서, BDNF의 유도는 파킨슨병을 치료할 수 있는 양호한 치료요법 전략이 될 수 있다. Simvastatin은 간에서 콜레스테롤 합성을 낮춤으로써 심혈관계질환을 예방하거나 치료하는 데에 사용되어 왔다. 최근 연구결과에 의하면, 이 약물은 다양한 효과에 의해 신경보호 효과가 있다는 결과가 제시되었다. 이 연구는 simvastatin의 BDNF유도를 통한 신경보호 효과를 평가하기 위한 것이다. 첫번째 연구에서 simvastatin이 MPP+의 SH-SY5Y세포주에 대한 독성을 억제할 수 있는 지의 여부를 시험하였다. Simvastatin은 10 nM 농도에서 MPP+독성으로부터 해당 세포주를 유의적으로 보호하는 것을 발견하였다. 이 신경보호 효과는 아마도 BDNF발현의 상향조절에 의해 나타나는 것으로 보이는데, 그 이유는 simvastatin이 BDNF의 발현을 증가시키고, 하위 신호전달 분자를 활성화시키며, BDNF의 보호효과가 BDNF siRAN와 TrkB길항제(K252a)에 의해 억제되기 때문이다. 중요한 것은 simvastatin이 PPAR를 통해 BDNF를 상향조절하는 것이다. PPAR유전자의 발현을 억제할 경우 simvastatin에 의한 BDNF상향조절이 억제되었으며, 세포생존률도 감소하였다. 두번째 연구에서는 MPTP를 통해 유도된 파킨슨병 모델에서 simvastatin의 보호효과를 평가하였다. Simvastatin을 2주동안 투여할 경우 MPTP에 의한 도파민 신경의 사멸이 유의적으로 억제되는 것이 tyrosine hydroxylase항체를 이용한 면역조직염색에 의해 드러났다. 이와 함께 simvastatin은 선조체의 도파민 감소를 유의적으로 완화시켰다. 또한 simvastatin은 in vitro시험에서 보여 주었던 것처럼, 뇌에서 BDNF의 발현을 증가시켰으며, MPTP에 의한 BDNF의 감소를 완화시켰다. 이와 같은 결과는 simvastatin의 신경보호 효과가 PPAR 활성화를 통한 BDNF발현의 증가와 관계 있으며, 이 약물이 파킨슨병 치료에 이용될 수 있는 가능성을 제시하고 있다.
파킨슨병은 흑질부의 도파민 신경이 선별적으로 사멸하는 것과 이로 인하여 선조체에서 도파민이 고갈되는 것을 병리학적 특징으로 하는 퇴행성신경 질환이다. 뇌에서 도파민신경이 감소하면 휴식시 떨림, 서동, 근육경직, 자세 불안정 등 전형적인 운동증상이 일어난다. 도파민신경이 손상 받게 되는 분자학적 기전이 불명확하므로 현재까지 치료법은 존재하지 않는다. BDNF는 다양한 파킨슨병 모델에서 도파민 신경을 회복시키는 중요한 신경영양인자임이 드러났다. 따라서, BDNF의 유도는 파킨슨병을 치료할 수 있는 양호한 치료요법 전략이 될 수 있다. Simvastatin은 간에서 콜레스테롤 합성을 낮춤으로써 심혈관계질환을 예방하거나 치료하는 데에 사용되어 왔다. 최근 연구결과에 의하면, 이 약물은 다양한 효과에 의해 신경보호 효과가 있다는 결과가 제시되었다. 이 연구는 simvastatin의 BDNF유도를 통한 신경보호 효과를 평가하기 위한 것이다. 첫번째 연구에서 simvastatin이 MPP+의 SH-SY5Y세포주에 대한 독성을 억제할 수 있는 지의 여부를 시험하였다. Simvastatin은 10 nM 농도에서 MPP+독성으로부터 해당 세포주를 유의적으로 보호하는 것을 발견하였다. 이 신경보호 효과는 아마도 BDNF발현의 상향조절에 의해 나타나는 것으로 보이는데, 그 이유는 simvastatin이 BDNF의 발현을 증가시키고, 하위 신호전달 분자를 활성화시키며, BDNF의 보호효과가 BDNF siRAN와 TrkB길항제(K252a)에 의해 억제되기 때문이다. 중요한 것은 simvastatin이 PPAR를 통해 BDNF를 상향조절하는 것이다. PPAR유전자의 발현을 억제할 경우 simvastatin에 의한 BDNF상향조절이 억제되었으며, 세포생존률도 감소하였다. 두번째 연구에서는 MPTP를 통해 유도된 파킨슨병 모델에서 simvastatin의 보호효과를 평가하였다. Simvastatin을 2주동안 투여할 경우 MPTP에 의한 도파민 신경의 사멸이 유의적으로 억제되는 것이 tyrosine hydroxylase항체를 이용한 면역조직염색에 의해 드러났다. 이와 함께 simvastatin은 선조체의 도파민 감소를 유의적으로 완화시켰다. 또한 simvastatin은 in vitro시험에서 보여 주었던 것처럼, 뇌에서 BDNF의 발현을 증가시켰으며, MPTP에 의한 BDNF의 감소를 완화시켰다. 이와 같은 결과는 simvastatin의 신경보호 효과가 PPAR 활성화를 통한 BDNF발현의 증가와 관계 있으며, 이 약물이 파킨슨병 치료에 이용될 수 있는 가능성을 제시하고 있다.
Parkinson’s disease (PD) is a debilitating neurodegenerative disease pathologically characterized by preferential loss of the dopaminergic neurons in the substantia nigra and subsequent depletion of dopamine in the striatum. The significant demise of the dopaminergic neurons in the brain exerts typi...
Parkinson’s disease (PD) is a debilitating neurodegenerative disease pathologically characterized by preferential loss of the dopaminergic neurons in the substantia nigra and subsequent depletion of dopamine in the striatum. The significant demise of the dopaminergic neurons in the brain exerts typical motor symptoms including resting tremor, bradykinesia, rigidity, and postural instability. The specific molecular mechanisms by which the dopaminergic neurons are injured remain to be elucidated and thus there has been no cure till now. It has been shown that BDNF is a key neurotrophic factor that restores the dopaminergic neurons in the variant PD models. Therefore, BDNF induction is a decent therapeutic strategy to treat PD. Simvastatin has been used to prevent or treat cardiovascular diseases by lowering cholesterol synthesis in the liver. Emerging evidence suggests that the drug owns a neuroprotective property attributable to its pleiotropic effects. This study aimed to assess the neuroprotective effect of simvastatin via inducing BDNF. Firstly, I tested its protective effects against MPP+ toxicity using SH-SY5Y neuroblastoma cells. I found that simvastatin rescued the cells from MPP+ toxicity at 10 nM. The neuroprotection seemed to come from the upregulation of BDNF as simvastatin increased BDNF and its downstream signaling molecules in the cells, and the protective action was significantly counteracted by BNDF siRNA or TrkB antagonist (K252a). Importantly, I found that simvastatin upregulated BDNF via the PPAR α activation. Silencing the PPAR α gene attenuated the simvastatin-induced BDNF upregulation and the cell viability upon exposure to MPP+. Next, I evaluated its neuroprotective effects in the PD animal model mediated by MPTP (15 mg/kg x 4 times with 1.5 hrs intervals, i.p.). I found that pretreatment with simvastatin for 2 weeks prevented the MPTP-caused loss of the nigrostriatal dopaminergic neurons as determined by immunohistochemical stainings for tyrosine hydroxylase. In parallel with the results, simvastatin attenuated the decrease in the striatal dopamine level and behavioral impairment elicited by the neurotoxicant. Consistent with the in vitro study, simvastatin upregulated BDNF expression and restored the BDNF level in the MPTP-treated brain. These findings suggest that simvastatin's neuroprotection may be linked to the upregulation of BDNF via activation of PPAR α and it could be a possible therapeutic intervention for the treatment of PD.
Parkinson’s disease (PD) is a debilitating neurodegenerative disease pathologically characterized by preferential loss of the dopaminergic neurons in the substantia nigra and subsequent depletion of dopamine in the striatum. The significant demise of the dopaminergic neurons in the brain exerts typical motor symptoms including resting tremor, bradykinesia, rigidity, and postural instability. The specific molecular mechanisms by which the dopaminergic neurons are injured remain to be elucidated and thus there has been no cure till now. It has been shown that BDNF is a key neurotrophic factor that restores the dopaminergic neurons in the variant PD models. Therefore, BDNF induction is a decent therapeutic strategy to treat PD. Simvastatin has been used to prevent or treat cardiovascular diseases by lowering cholesterol synthesis in the liver. Emerging evidence suggests that the drug owns a neuroprotective property attributable to its pleiotropic effects. This study aimed to assess the neuroprotective effect of simvastatin via inducing BDNF. Firstly, I tested its protective effects against MPP+ toxicity using SH-SY5Y neuroblastoma cells. I found that simvastatin rescued the cells from MPP+ toxicity at 10 nM. The neuroprotection seemed to come from the upregulation of BDNF as simvastatin increased BDNF and its downstream signaling molecules in the cells, and the protective action was significantly counteracted by BNDF siRNA or TrkB antagonist (K252a). Importantly, I found that simvastatin upregulated BDNF via the PPAR α activation. Silencing the PPAR α gene attenuated the simvastatin-induced BDNF upregulation and the cell viability upon exposure to MPP+. Next, I evaluated its neuroprotective effects in the PD animal model mediated by MPTP (15 mg/kg x 4 times with 1.5 hrs intervals, i.p.). I found that pretreatment with simvastatin for 2 weeks prevented the MPTP-caused loss of the nigrostriatal dopaminergic neurons as determined by immunohistochemical stainings for tyrosine hydroxylase. In parallel with the results, simvastatin attenuated the decrease in the striatal dopamine level and behavioral impairment elicited by the neurotoxicant. Consistent with the in vitro study, simvastatin upregulated BDNF expression and restored the BDNF level in the MPTP-treated brain. These findings suggest that simvastatin's neuroprotection may be linked to the upregulation of BDNF via activation of PPAR α and it could be a possible therapeutic intervention for the treatment of PD.
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