프로테아좀은 단백질 분해를 통해서 단백질 항상성을 유지시킨다. 따라서, 프로테아좀의 기능 부전은 신경 독성을 유발할 수 있으며 치료 목적으로 프로테아좀 억제제를 사용하는데 부작용이 일어날 수 있다. 다발성 골수종 치료제로 승인된 보르테조밉 (BTZ)은 ...
프로테아좀은 단백질 분해를 통해서 단백질 항상성을 유지시킨다. 따라서, 프로테아좀의 기능 부전은 신경 독성을 유발할 수 있으며 치료 목적으로 프로테아좀 억제제를 사용하는데 부작용이 일어날 수 있다. 다발성 골수종 치료제로 승인된 보르테조밉 (BTZ)은 말초신경병증을 유도하는 것으로 알려져 있다. 그래서, 본 연구는 BTZ가 신경줄기세포에서 독성을 일으키는지를 확인하고자 했고, 사람의 신경아세포종인 SH-SY5Y 세포에서의 BTZ 효과를 비교하고자 했다. BTZ는 신경줄기세포와 SH-SY5Y 세포에서 B-cell lymphoma 2 (BCL-2)/BCL-2 associated X protein을 감소시키면서 세포사멸을 일으키는 독성을 유도했다. 반면에, BTZ는 증식하는 신경줄기세포에서 뉴런의 비율을 증가시켰다. 이와 관련하여, 본 연구는 BTZ가 활성화된 cAMP response element-binding protein (p-CREB) 양상과 brain-derived neurotrophic factor 발현을 증가시키며 신경형성과정을 유도함을 확인하였다. 또한, 프로테아좀에 의한 TUBB3 분해 조절이 특이적으로 신경줄기세포에서 일어남을 확인했다. BTZ는 프로테아좀 억제 효과로 증식 및 분화하는 신경줄기세포에서 TUBB3 단백질 양상을 유의미하게 증가시켰으나 SH-SY5Y 세포에서는 TUBB3 발현을 증가시키지 않았다. 따라서, 본 연구는 BTZ가 독성을 띌 수 있지만 오직 증식하는 신경줄기세포에서 신경형성과정을 촉진시킬 수 있음을 강조한다. 더 나아가, 신경세포들이 생존 가능한 특정 BTZ의 농도를 규명하는 것은 BTZ 치료를 받는 환자들의 좋은 예후에 기여할 수 있으며 부작용을 줄일 수 있는 방법에 기반할 수 있음을 시사한다.
프로테아좀은 단백질 분해를 통해서 단백질 항상성을 유지시킨다. 따라서, 프로테아좀의 기능 부전은 신경 독성을 유발할 수 있으며 치료 목적으로 프로테아좀 억제제를 사용하는데 부작용이 일어날 수 있다. 다발성 골수종 치료제로 승인된 보르테조밉 (BTZ)은 말초신경병증을 유도하는 것으로 알려져 있다. 그래서, 본 연구는 BTZ가 신경줄기세포에서 독성을 일으키는지를 확인하고자 했고, 사람의 신경아세포종인 SH-SY5Y 세포에서의 BTZ 효과를 비교하고자 했다. BTZ는 신경줄기세포와 SH-SY5Y 세포에서 B-cell lymphoma 2 (BCL-2)/BCL-2 associated X protein을 감소시키면서 세포사멸을 일으키는 독성을 유도했다. 반면에, BTZ는 증식하는 신경줄기세포에서 뉴런의 비율을 증가시켰다. 이와 관련하여, 본 연구는 BTZ가 활성화된 cAMP response element-binding protein (p-CREB) 양상과 brain-derived neurotrophic factor 발현을 증가시키며 신경형성과정을 유도함을 확인하였다. 또한, 프로테아좀에 의한 TUBB3 분해 조절이 특이적으로 신경줄기세포에서 일어남을 확인했다. BTZ는 프로테아좀 억제 효과로 증식 및 분화하는 신경줄기세포에서 TUBB3 단백질 양상을 유의미하게 증가시켰으나 SH-SY5Y 세포에서는 TUBB3 발현을 증가시키지 않았다. 따라서, 본 연구는 BTZ가 독성을 띌 수 있지만 오직 증식하는 신경줄기세포에서 신경형성과정을 촉진시킬 수 있음을 강조한다. 더 나아가, 신경세포들이 생존 가능한 특정 BTZ의 농도를 규명하는 것은 BTZ 치료를 받는 환자들의 좋은 예후에 기여할 수 있으며 부작용을 줄일 수 있는 방법에 기반할 수 있음을 시사한다.
Proteasome maintains protein homeostasis by protein degradation. Therefore, there is a side effect of proteasome inhibitor to use for treatment as dysfunction of proteasome can induce neurotoxicity. Proteasome inhibitor Bortezomib (BTZ), approved drug for multiple myeloma, is known for inducing peri...
Proteasome maintains protein homeostasis by protein degradation. Therefore, there is a side effect of proteasome inhibitor to use for treatment as dysfunction of proteasome can induce neurotoxicity. Proteasome inhibitor Bortezomib (BTZ), approved drug for multiple myeloma, is known for inducing peripheral neuropathy. Thus, this study identified whether BTZ is toxic to neural stem cells (NSCs) and compared the results obtained from BTZ treated human neuroblastoma SH-SY5Y cells. We found BTZ reduced the ratio of B-cell lymphoma 2 (BCL-2) to BCL-2 associated X protein to induce apoptosis in both NSCs and SH-SY5Y cells. However, BTZ increased the percentage of neurons in proliferating NSCs. Related to this result, BTZ increased phosphorylation of cAMP response element-binding protein (p-CREB) level and expression level of brain-derived neurotrophic factor to induce neurogenesis. Also, we found that β Ⅲ-Tubulin (TUBB3) is regulated by proteasomal degradation in NSCs specifically. BTZ elevated the protein level of TUBB3 in both proliferating NSCs and differentiating cells by inhibiting proteasome. On the other hand, in SH-SY5Y cells, BTZ did not elevate the level of TUBB3. We emphasized that BTZ can be toxic but only promote neurogenesis in proliferating NSCs. Thus, this study suggests finding the concentration of BTZ which neuron can survive against toxicity can contribute to favorable prognosis for patients and reducing the side effect.
Proteasome maintains protein homeostasis by protein degradation. Therefore, there is a side effect of proteasome inhibitor to use for treatment as dysfunction of proteasome can induce neurotoxicity. Proteasome inhibitor Bortezomib (BTZ), approved drug for multiple myeloma, is known for inducing peripheral neuropathy. Thus, this study identified whether BTZ is toxic to neural stem cells (NSCs) and compared the results obtained from BTZ treated human neuroblastoma SH-SY5Y cells. We found BTZ reduced the ratio of B-cell lymphoma 2 (BCL-2) to BCL-2 associated X protein to induce apoptosis in both NSCs and SH-SY5Y cells. However, BTZ increased the percentage of neurons in proliferating NSCs. Related to this result, BTZ increased phosphorylation of cAMP response element-binding protein (p-CREB) level and expression level of brain-derived neurotrophic factor to induce neurogenesis. Also, we found that β Ⅲ-Tubulin (TUBB3) is regulated by proteasomal degradation in NSCs specifically. BTZ elevated the protein level of TUBB3 in both proliferating NSCs and differentiating cells by inhibiting proteasome. On the other hand, in SH-SY5Y cells, BTZ did not elevate the level of TUBB3. We emphasized that BTZ can be toxic but only promote neurogenesis in proliferating NSCs. Thus, this study suggests finding the concentration of BTZ which neuron can survive against toxicity can contribute to favorable prognosis for patients and reducing the side effect.
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