알츠하이머 치료제 개발을 위한 O-GlcNAcase 저해제 설계 및 합성 Drug Design and Synthesis of O-GlcNAcase Inhibitors for the Development of Anti-Alzheimer's Disease Agents원문보기
O-GlcNAcylation을 통하여 알츠하이머 병의 원인이 되는 타우 단백질의 과인산화를 억제할 수 있다. O-GlcNAcase (OGA)는 타우 단백질의 O-linked β-N-acetylglucosamine (O-GlcNA)의 제거를 촉매하는 효소이다. 따라서 이 OGA 효소를 억제하는 물질을 개발하면 타우의 O-GlcNAcylation 을 증가시켜 결과적으로 과인산화를 감소시키는 방법이 될 것이다. 본 연구에서는 강력한 OGA 저해제를 Thiamet-G와 OGA와의 결합 구조를 기반으로 설계한 후 합성 연구를 통하여 신규 화합물 9j-l를 도출하였다. 약리작용단을 3개의 부분으로 나누어 물질을 설계한 후 각각의 물질을 합성하여 약효검색을 수행하였다. 다수의 합성 화합물들은 대부분 ...
O-GlcNAcylation을 통하여 알츠하이머 병의 원인이 되는 타우 단백질의 과인산화를 억제할 수 있다. O-GlcNAcase (OGA)는 타우 단백질의 O-linked β-N-acetylglucosamine (O-GlcNA)의 제거를 촉매하는 효소이다. 따라서 이 OGA 효소를 억제하는 물질을 개발하면 타우의 O-GlcNAcylation 을 증가시켜 결과적으로 과인산화를 감소시키는 방법이 될 것이다. 본 연구에서는 강력한 OGA 저해제를 Thiamet-G와 OGA와의 결합 구조를 기반으로 설계한 후 합성 연구를 통하여 신규 화합물 9j-l를 도출하였다. 약리작용단을 3개의 부분으로 나누어 물질을 설계한 후 각각의 물질을 합성하여 약효검색을 수행하였다. 다수의 합성 화합물들은 대부분 타깃으로 하는 OGA에는 우수한 저해활성을 보였지만 β-hexosaminidase에는 저해활성을 나타내지 않는 우수한 선택성을 보였다. 그 중에서 화합물 45c는 40 nM의 우수한 IC50 값을 보였기에 추가로 동물실험을 비롯하여 다양한 생리활성의 검색이 이루어졌다. 45c 는 급성 AD mouse모델에서 손상된 인지 기능을 회복시켰으며 표준 약물로 사용한 Thiamet-G보다 우수한 효과를 나타냈다. Mouse model에서 45c는 OGA 활성을 억제하고 생체 내Aβ 수치를 감소시키는 결과를 보여주었다. (S)-45c와 (R)-45c를 각각 합성하여 OGA 저해활성을 측정한 결과 (S)-45c의 IC50 값이 6.0 nM으로 매우 우수한 활성을 나타냄을 밝혔다. SPR 실험을 통하여 45c가 OGA에 결합할 수 있다는 결과를 얻었으며 또한 분자 모델링 연구는 (S)-45c가 OGA의 binding site에서 강한 수소결합 및 소수성 상호작용에 의해 OGA와 결합한다는 것을 밝혀냈다. 결론적으로 본 연구를 통하여 (S)-45c 는 OGA를 강력하게 선택적으로 저해함으로써 타우 단백질의 과인산화를 억제하는 물질로서 장차 알츠하이머 치료제로 개발 가능성이 있음을 밝혔다.
O-GlcNAcylation을 통하여 알츠하이머 병의 원인이 되는 타우 단백질의 과인산화를 억제할 수 있다. O-GlcNAcase (OGA)는 타우 단백질의 O-linked β-N-acetylglucosamine (O-GlcNA)의 제거를 촉매하는 효소이다. 따라서 이 OGA 효소를 억제하는 물질을 개발하면 타우의 O-GlcNAcylation 을 증가시켜 결과적으로 과인산화를 감소시키는 방법이 될 것이다. 본 연구에서는 강력한 OGA 저해제를 Thiamet-G와 OGA와의 결합 구조를 기반으로 설계한 후 합성 연구를 통하여 신규 화합물 9j-l를 도출하였다. 약리작용단을 3개의 부분으로 나누어 물질을 설계한 후 각각의 물질을 합성하여 약효검색을 수행하였다. 다수의 합성 화합물들은 대부분 타깃으로 하는 OGA에는 우수한 저해활성을 보였지만 β-hexosaminidase에는 저해활성을 나타내지 않는 우수한 선택성을 보였다. 그 중에서 화합물 45c는 40 nM의 우수한 IC50 값을 보였기에 추가로 동물실험을 비롯하여 다양한 생리활성의 검색이 이루어졌다. 45c 는 급성 AD mouse모델에서 손상된 인지 기능을 회복시켰으며 표준 약물로 사용한 Thiamet-G보다 우수한 효과를 나타냈다. Mouse model에서 45c는 OGA 활성을 억제하고 생체 내 Aβ 수치를 감소시키는 결과를 보여주었다. (S)-45c와 (R)-45c를 각각 합성하여 OGA 저해활성을 측정한 결과 (S)-45c의 IC50 값이 6.0 nM으로 매우 우수한 활성을 나타냄을 밝혔다. SPR 실험을 통하여 45c가 OGA에 결합할 수 있다는 결과를 얻었으며 또한 분자 모델링 연구는 (S)-45c가 OGA의 binding site에서 강한 수소결합 및 소수성 상호작용에 의해 OGA와 결합한다는 것을 밝혀냈다. 결론적으로 본 연구를 통하여 (S)-45c 는 OGA를 강력하게 선택적으로 저해함으로써 타우 단백질의 과인산화를 억제하는 물질로서 장차 알츠하이머 치료제로 개발 가능성이 있음을 밝혔다.
O-GlcNAcylation, a post-translational modification, could protect tau protein from aberrant hyperphosphorylation in pathological tau-induced Alzheimer's disease (AD). O-GlcNAcase (OGA) catalyzes the removal of O-linked β-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) from tau. Therefore, inhibition of OGA by small-...
O-GlcNAcylation, a post-translational modification, could protect tau protein from aberrant hyperphosphorylation in pathological tau-induced Alzheimer's disease (AD). O-GlcNAcase (OGA) catalyzes the removal of O-linked β-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) from tau. Therefore, inhibition of OGA by small-molecule inhibitors would be a viable approach for increasing the levels of O-GlcNAcylated tau to decrease tau hyperphosphorylation. Herein, based on a potent OGA inhibitor Thiamet-G and its binding mode with OGA, we designed a sugar-free scaffold for OGA inhibitors and identified hit compounds 9j-l. Three series of target compounds were synthesized to diversify the structures of 9j-l. All three series of target compounds were inactive on human lysosomal β-hexosaminidase A. Among all desired compounds, 45c displayed an excellent IC50 value of 40 nM in vitro. In addition, 45c was non-cytotoxic and exhibited optimal brain penetration. In acute AD model mice, 45c restored the impaired cognitive function of mice. Moreover, 45c suppressed OGA activity and reduced Aβ levels in vivo. Notably, the in vivo anti-OGA and Aβ-suppressive activity of 45c was substantially superior to those of Thiamet-G. The in vitro IC50 values of (S)-45c and (R)-45c demonstrated that (S)-45c expressed anti-OGA activity with an IC50 value of 6.0 nM. Surface plasmon resonance assay indicated that 45c could be associated with OGA. In addition, molecular modeling studies revealed that (S)-45c was bound to OGA by H-bonds and strong hydrophobic interaction. Collectively, these findings indicated that (S)-45c could be valuable as an OGA inhibitor for treating tau-related AD.
O-GlcNAcylation, a post-translational modification, could protect tau protein from aberrant hyperphosphorylation in pathological tau-induced Alzheimer's disease (AD). O-GlcNAcase (OGA) catalyzes the removal of O-linked β-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) from tau. Therefore, inhibition of OGA by small-molecule inhibitors would be a viable approach for increasing the levels of O-GlcNAcylated tau to decrease tau hyperphosphorylation. Herein, based on a potent OGA inhibitor Thiamet-G and its binding mode with OGA, we designed a sugar-free scaffold for OGA inhibitors and identified hit compounds 9j-l. Three series of target compounds were synthesized to diversify the structures of 9j-l. All three series of target compounds were inactive on human lysosomal β-hexosaminidase A. Among all desired compounds, 45c displayed an excellent IC50 value of 40 nM in vitro. In addition, 45c was non-cytotoxic and exhibited optimal brain penetration. In acute AD model mice, 45c restored the impaired cognitive function of mice. Moreover, 45c suppressed OGA activity and reduced Aβ levels in vivo. Notably, the in vivo anti-OGA and Aβ-suppressive activity of 45c was substantially superior to those of Thiamet-G. The in vitro IC50 values of (S)-45c and (R)-45c demonstrated that (S)-45c expressed anti-OGA activity with an IC50 value of 6.0 nM. Surface plasmon resonance assay indicated that 45c could be associated with OGA. In addition, molecular modeling studies revealed that (S)-45c was bound to OGA by H-bonds and strong hydrophobic interaction. Collectively, these findings indicated that (S)-45c could be valuable as an OGA inhibitor for treating tau-related AD.
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