[논문]알츠하이머병의 영상 진단을 위한 형광 프로브의 개발

민창호; 하헌수; 전종호

doi:10.14478/ace.2020.1094

알츠하이머병의 영상 진단을 위한 형광 프로브의 개발
Development of Fluorescent Small Molecules for Imaging of Alzheimer's Disease Biomarkers 원문보기

공업화학 = Applied chemistry for engineering, v.32 no.1, 2021년, pp.1 - 9

민창호 (경북대학교 공과대학 응용화학공학부 응용화학과) , 하헌수 (경북대학교 공과대학 응용화학공학부 응용화학과) , 전종호 (경북대학교 공과대학 응용화학공학부 응용화학과)

초록
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알츠하이머병은 신경퇴행질환으로 뇌조직에서 발생하는 아밀로이드 베타(amyloid-β, Aβ) 펩타이드의 축적과 응집, 타우 단백질의 초인산화, 고농도의 특정 금속이온 축적에 의해 발병하는 것으로 알려져 있다. 현재까지 효과적인 치료제가 개발되지 못하였기 때문에, 알츠하이머병을 초기에 정확하게 진단하는 기술은 매우 중요하다. 알츠하이머병의 진단을 위해 개발된 다양한 기법 중 형광 프로브를 이용한 알츠하이머병의 바이오마커 영상화는 많은 연구자들의 관심을 받고 있다. 본 리뷰 논문에서는 최근 개발된 알츠하이머병 진단용 형광 프로브의 구조와, 체내 뇌 영상화에의 적용을 소개하고자 한다. 본 논문은 향후 새로운 프로브를 개발하고자 하는 연구자들에게 많은 도움이 될 것으로 기대된다.

Abstract ▼ AI-Helper

Alzheimer's disease (AD), an irreversible degenerative disorder, is associated with accumulation and aggregation of amyloid-β peptides, hyperphosphorylated tau proteins, and high level of metal ions in the brain. Up to date, there is no effective therapeutic agent to stop the progress of the disease and thus early and accurate diagnosis of AD has gained increasing attention in recent years. Among several diagnostic methods, an optical imaging using fluorescent probes is one of the most promising tools to visualize AD biomarkers. In this review, we will introduce fluorescent probes that can be applied to in vivo brain imaging of AD models and also their structure. It is expected that the present review will provide useful information to many scientists in the related research fields.

주제어

표/그림 (13)

그림 Figure 1. (a) Production of Aβ monomer by sequential enzymereactions. (b) Formation of Aβ plaque from Aβ monomer.
그림 Figure 2. Formation of neurofibrillary tangles (NFTs).
그림 Figure 3. Molecular structure of representative probes for diagnosis of Alzheimer's disease.
그림 Figure 4. Molecular structure of (a) NIAD-4, (b) NIAD-11, and (c) NIAD-16.
그림 Figure 5. Molecular structure of (a) IR-780, (b) AN-SP, (c) MC-1, and (d) ZT-1.
그림 Figure 6. Molecular structure of CyPDA2.
그림 Figure 7. Molecular structure of (a) CRADAD-2, (b) CRANAD-58, (c) CRANAD-3, and (d) CRANAD-102.
그림 Figure 8. Molecular structure of 1c, 3h, 2e, and 2c.
그림 Figure 9. Molecular structure of (a) BAP-2, (b) BD-Oligo, and (c) QAD-1.
그림 Figure 10. Molecular structures of Tau 1 and Tau 2.
그림 Figure 11. Molecular structure of (a) SLOH, (b) DBA-SLOH, and (c) SLM.
그림 Figure 12. Molecular structure of DANIRs.
표 Table 1. Summary of Physical Properties of Fluorescence Probes for Imaging AD Biomakers

AI 본문요약
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문제 정의

방법 중 하나이다. 본 리뷰 논문에서 알츠하이머병의 바이오마커(A β, tau tangle)를 검출하기 위한 다양한 종류의 형광 프로브의 개발과 활용 연구를 살펴보았다. 실제로 형광 영상 기법을 활용하여 사람을 대상으로 하는 임상에서 알츠하이머병을 진단하기 위해서는 여전히 기술적인 한계가 존재한다.
지난 수년간 많은 학자들은 이러한 형광 물질을 활용하여 분자 수준에서 알츠하이머병의 발병 및 진행 메커니즘 연구와 더불어 치료제의 개발과 후보물질의 효능 평가 연구를 수행해 왔다. 본 리뷰논문에서는 근적외선 영역에서 광학 신호를 방출하는 형광 프로브와 알츠하이머병의 바이오마커(Aβ, tau tangle 등)의 실시간 생체 영상에 적용한 최근 연구들을 소개하고 관련 분야에 대한 향후 전망을 제시하고자 한다.
또한 PiB를 기초로 한 다양한 유도체들이 합성되어 진단용 의약품 개발에 기여하였다. 이후 많은 연구자들은 다양한 종류의 분자 구조를 연구하여 새로운 특성(근적외선 영역에서 형광 신호 방출, 높은 선택성, Aβ 플라크 결합 시 형광의 세기의 증가 등)을 가진 프로브의 개발을 통하여 뇌 영상 연구에 활용하고자 하였다[17].

제안 방법

하지만 이 프로브는 Aβ aggregate와 tau protein을 구분하는 능력은 떨어진다는 단점을 보유하고 있었다. 이러한 한계점을 극복하고자 두 바이오마커를 구분할 수 있는 Probe 18을 개발하였고, Ooshika-Lippert-Mataga (OLM) 방정식을 사용하여 바이오마커의 유전율(ε₀, permittivity)에 따라 프로브와 결합 시 발생하는 상호작용 정도의 차이를 통해 바이오마커를 구분하는데 성공하였다(ε₀ of Aβ aggregates = 2.89 and ε₀ of tau protein = 3.96)[49]. 실제로 probe 18은 Aβ aggregate, tau protein과 결합하였을 때 각각 다른 형광 방출 스펙트럼을 나타내는 것으로 보고되었다.
이는 형광영상에서 바람직하지 않은 높은 배경 신호(background signal)의 요인이 된다. 이후 Cui 연구팀에서 프로브의 친수성을 높이고, 바이오마커와 결합하지 않는 프로브의 배출속도는 증가시키기 위하여 새로운 구조를 갖는 DANIR 8c와 Probe 12d를 설계하였다[46, 47]. 특히, DANIR 8c는 in vivo에서 Aβ aggregates와 결합하게 되면 형광의 세기가 매우 강해졌으며(629 배 증가), blue shift가 크게 일어난다(λ_em = 798 nm → 678 nm).
하지만, 1c는 620 nm의 형광 방출 파장과 낮은 선택성(Aβ aggregates에 높은 결합력)으로 인해 생체 내 타우 단백질을 영상화 하는 프로브로 사용되기에는 한계가 있다. 이후 타우 단백질에 대한 선택성을 높이기 위해 3, 5-dimethoxy-N, N- di-methylanilin-4-yl 구조를 갖고 있는 3h를 개발하였다. 3h는 tau aggregate에 대한 선택성이 Aβ aggregates에 대한 선택성보다 3.

이론/모형

9c). QAD-1은 BODIPY 구조와 함께 형광 신호를 감소 (quenching)시킬 수 있는 작용기인 tetrahydro-quinoxaline를 포함하여 Aβ 영상을 위하여 광유발 전자전이(photo-induced electron transfer) 메커니즘을 활용하였다[39]. 즉, QAD-1이 바이오마커와 결합할 경우, BODIPY와 tetrahydro-quinoxaline의 거리가 변하면서 형광이 나타나게 된다.

성능/효과

최대방출 파장은 604 nm이며 Aβ oligomer와 결합하였을 경우 580 nm로 blue-shift 된다. BD-Oligo를 18 months 된 APP/PS1 mice에 복막 주사를 통해 주입하고 난 후 형광 영상을 관찰하였을 때, BBB에 대한 투과성과 Aβ 검출이 가능한 것을 확인하였다. 특이한 점은 형광 신호가 나타나는 부위가 Aβ 플라크뿐만 아니라 주변 부분에서도 나타나는데 이것은 Aβ oligomer인 것으로 예상된다[38].
Chang 연구팀은 phenol 구조를 포함하고 있는 BD-Oligo를 합성하였다(Figure 9b). BD-Oligo를 활용하여 선택적으로 Aβ oligomer를 검출하는 연구를 진행한 결과 Aβ oligomer의 소수성 부분과 프로브 간의 π-π 상호작용으로 인해 다른 Aβ 단량체나 섬유질(fibrils)보다 Aβ oligomer와 더욱 강하게 결합(K_d = 0.48 µM)한다는 것을 밝혔다. 최대방출 파장은 604 nm이며 Aβ oligomer와 결합하였을 경우 580 nm로 blue-shift 된다.
2013년, Ran 연구팀은 CRANAD-2의 두 벤젠고리 중 하나를 pyridine으로 치환하여 친수성을 높인 CRANAD-58을 개발하였다(Figure 7b). CRANAD-58은 가용성과 불용성 Aβ 모두 검출할 수 있었으며 Aβ40과 Aβ42 단량체에 대하여 각각 K_d = 105.8 nM, 45.8 nM의 결합력을 나타내었다. 또한, 생체 형광 영상 실험에서 정상 동물 모델(WT mice)과 4 months 된 알츠하이머 모델(APP/PS1 mice)을 구분할 수 있었다[29].
MC-1은 IR-780 구조에서 양전하를 나타내는 부분을 전기적 중성을 갖도록 다른 구조로 대체하여 만들어졌다. MC-1은 695 nm의 방출 파장과 Aβ aggregate에 대해 높은 결합력을 보여주었으며(K_d = 59.09 nM), ex vivo 실험에서 APP/PS1 쥐의 뇌 조직에 있는 Aβ aggregate를 염색할 수 있었다. 알츠하이머병을 앓는 14 months 쥐를 대상으로 수행한 in vivo 뇌 영상에서도 정상 쥐에 비해 높은 형광 신호를 나타냈다[24].
이후 전하(charge)를 갖지 않는 Pittsburgh compound B (PiB)가 개발되어 이러한 알츠하이머병 뇌 영상에 획기적인 발전을 가져오는 계기가 되었다(Figure 3e)[15, 16]. PiB는 앞서 활용된 프로브에 비해 Aβ 플라크에 대한 결합력과 BBB 투과성 및 배출 속도가 향상된 결과를 보였다. 현재 PiB는 방사성동위원소([¹¹C]CH₃)로 표지하여 임상 및 기초연구 PET 영상에 활발하게 활용되고 있다.
이후 2015년에 같은 연구팀은 Aβ에 대한 결합력을 향상시키기 위하여 CRANAD-2의 모든 벤젠 고리를 pyridine으로 치환한 CRANAD-3를 개발하였다(Figure 7c). Pyridyl 고리에 존재하는 질소 원자와 Aβ 간의 수소 결합으로 인해 Aβ monomer (단량체), dimer, oligomer에 대해 모두 결합력이 증가하였으나 형광 방출 파장은 이전 프로브에 비해 크게 감소하는 결과를 나타냈다(λem = 730 nm)[30].
Tau 1과 2 모두 큰 large stoke shift와 긴 방출 파장 등 뛰어난 광물리학적 특성을 보였으며(Tau 1: 733 nm, Tau 2: 712 nm) tau aggregate에 대한 높은 선택성을 보여주었다. 또한, Tau 1과 2는 타우 얽힘과 결합하여 형광 신호가 각각 6.
NIAD-4는 Aβ에 대해 강한 결합력을 보여주었으며(K_i = 10 nM), Aβ aggregate와 결합 시 형광 세기가 약 400배 이상 크게 증가하는 특징을 갖고 있다. 동물 모델에 NIAD-4를 정맥 주사한 결과 BBB를 통과하여 Aβ 플라크를 영상화하는데 성공하였다. 하지만 Aβ 플라크 영상은 두개골을 절개해서 관찰한 것이기 때문에 실제 알츠하이머 진단에 사용하기에는 실용적이지 못하다.
이후 Bacskai에 의해 NIAD-4의 구조를 기반으로 하여 NIAD-11과 NIAD-16이 합성되었다(Figure 4b, c) [21]. 두 프로브는 모두 700 nm 이상의 영역에서 형광 방출 파장을 보여줌으로써 생체 영상에 적합하게 활용될 수 있는 가능성을 보였다.
3 nM) 근적외선 영역의 빛을 방출한다(λ_em = 715 nm). 또한 기존 소수성 프로브에 비해 배출 속도가 상당히 향상되었다. 2019년, Cui 연구팀은 Aβ aggregate 와인 산화된 tau 단백질에 모두 결합력이 높은 프로브인 DADNIR 2를 설계하였다(각각, K_d = 1.
5 ± 10 nM)에 대한 결합력이 더욱 높다. 또한, Aβ 단량체나 dimer와 결합하였을 때 oligomer나 aggregate와 결합하였을 때보다 더욱 강한 형광 신호를 나타냈다. 이러한 특성 외에도 CRANAD-102는 높은 BBB 투과성 및 화학적 안전성을 보유하고 있어 쥐의 혈장에서도 비교적 안정한 상태로 존재할 수 있다.
DANIR 3c는 DANIR 2c의 구조에서 dimethylaminophenyl 부분을 dimethylaminonaphthyl 작용기로 바꾸어 더욱 긴 형광 방출 파장을 갖도록 하였다(λ_em = 678 nm) [45]. 또한, DANIR 3c는 DANIR 2c보다 Aβ aggregate에 대하여 더욱 좋은 결합력을 보유하였다(K_d = 1.9 nM). 하지만, naphthalene 고리로 인해 지용성이 증가하였고(logP of DANIR 2c = 3.
특히, DANIR 8c는 in vivo에서 Aβ aggregates와 결합하게 되면 형광의 세기가 매우 강해졌으며(629 배 증가), blue shift가 크게 일어난다(λ_em = 798 nm → 678 nm). 또한, DANIR 3c와 비교하였을 때, 뇌에서 약동학적인 특성이 향상되었다. Probe 12d는 Aβ aggregate와 결합력이 높으며(K_d = 7.
또한, DBA-SLOH는 Aβ40과 Aβ42 peptide로부터 Aβ oligomer의 형성을 억제할 수 있음이 알려져 알츠하이머병의 치료제로 사용될 수 있는 가능성을 보여주었다. 생체 영상 실험에서 DBA-SLOH를 활용하여 6, 12 months APP/PS1 mice의 뇌 영상 연구를 성공적으로 수행할 수 있었다. 하지만 DBA-SLOH는 Aβ aggregate에 대한 결합력이 낮다는 단점이 있다(K_d = 1.
이러한 특성 외에도 CRANAD-102는 높은 BBB 투과성 및 화학적 안전성을 보유하고 있어 쥐의 혈장에서도 비교적 안정한 상태로 존재할 수 있다. 생체 영상실험에서 5 months APP/PS1 mice와 WT mice에게 각각 정맥주사를 놓은 뒤 30 min 후 근적외선 영상을 비교한 결과, 알츠하이머 모델의 뇌에서 형광 세기가 더욱 강한 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과들을 통해 CRANAD-102는 가용성 Aβ의 변화를 정량적으로 검출할 수 있을 것으로 예상된다[31].
SLMe 677 nm의 최대 방출 파장을 보유하고 있으며 Aβ aggregate와 결합 시 형광의 세기가 증가하는 특징이 있다. 생체 영상에서 9 months APP/PS1 mice와 WT mice를 비교하여 SLM이 Aβ종을 검출할 수 있다는 것을 확인하였다. 하지만 SLM 또한 Aβ aggregate에 대한 결합력이 상당히 낮다는 단점이 있다(K_d = 13.
7 µM)을 보였는데 이는 Aβ oligomer의 소수성 부분과 AN-SP에서 SP 부분의 π-π 상호작용으로 인해 강한 결합을 형성할 수 있기 때문이다. 알츠하이머병 동물 모델인 triple Tg mice에 대하여 프로브를 주입하여 12 h 후 관찰한 결과 in vivo와 ex vivo 영상 모두 뇌 조직에서 플라크 모양을 갖는 형광 이미지가 관찰되었다. 이러한 결과가 정상 동물 모델(wild type mice)에는 나타나지 않은 것으로 보아 AN-SP는 생체 내 Aβ oligomer 영상화에 활용될 수 있는 가능성을 보였다.
304 µg/mL), 840 nm에서 형광 방출 파장을 나타낸다. 이 프로브는 인산화 된 타우 단백질과 결합 시 810과 710 nm의 흡수 파장의 비(Abs 810/Abs 710 nm)가 17% 증가하였고 인산화가 되지 않은 일반 타우 단백질과 결합 시에는 25% 감소하는 결과를 나타냈다. 하지만, Aβ가 존재하는 환경에서 타우 단백질과 결합 특이성에 대해서는 보고 하지 않았기 때문에 알츠하이머병 동물 모델에 적용하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다[26].
알츠하이머병 동물 모델인 triple Tg mice에 대하여 프로브를 주입하여 12 h 후 관찰한 결과 in vivo와 ex vivo 영상 모두 뇌 조직에서 플라크 모양을 갖는 형광 이미지가 관찰되었다. 이러한 결과가 정상 동물 모델(wild type mice)에는 나타나지 않은 것으로 보아 AN-SP는 생체 내 Aβ oligomer 영상화에 활용될 수 있는 가능성을 보였다. 2017년에 Aβ aggregate를 검출하기 위한 cyanine 유도체인 MC-1이 보고되었다(Figure 5c).

후속연구

또한, ZT-1은 MC-1과비교하였을 때, in vivo와 in vitro 모두 Aβ aggregate에 대하여 더욱 높은 선택성을 갖고 있는 것으로 보고되었다.[25] 그러나 결합력은 MC-1보다는 낮았기 때문에(K_d = 445 nM) 향후 효과적인 영상화를 위하여 최적화된 프로브 구조를 개발할 필요가 있다.
또한 타우 단백질 영상 연구도 타우 얽힘을 형성하기 전 단계의 중간체 혹은 전구체를 선택적으로 검출할 수 있는 프로브를 개발한다면 알츠하이머병의 조기 진단에 큰 도움이 될 것이다. 결론적으로 근적외선 형광 프로브는 전임상 단계에서 동물모델의 뇌 영상 연구에 매우 유용하게 활용될 수 있다. 이러한 연구를 통해 뇌에서 바이오마커와 선택적인 결합이 검증된 형광 물질은 방사성 동위원소를 표지 과정을 통하여 새로운 진단용 방사성의약품의 개발로도 이어질 수 있을 것으로 예상된다.
향후 가용성 아밀로이드 베타 올리고머를 선택적으로 검출할 수 있는 형광 프로브의 개발은 초기 단계의 알츠하이머병을 진단할 수 있는 분석 방법으로 개발될 것으로 기대된다. 또한 타우 단백질 영상 연구도 타우 얽힘을 형성하기 전 단계의 중간체 혹은 전구체를 선택적으로 검출할 수 있는 프로브를 개발한다면 알츠하이머병의 조기 진단에 큰 도움이 될 것이다. 결론적으로 근적외선 형광 프로브는 전임상 단계에서 동물모델의 뇌 영상 연구에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
결론적으로 근적외선 형광 프로브는 전임상 단계에서 동물모델의 뇌 영상 연구에 매우 유용하게 활용될 수 있다. 이러한 연구를 통해 뇌에서 바이오마커와 선택적인 결합이 검증된 형광 물질은 방사성 동위원소를 표지 과정을 통하여 새로운 진단용 방사성의약품의 개발로도 이어질 수 있을 것으로 예상된다. 실제 PET, SPECT와 같은 핵의학 영상은 광학 영상 기법의 단점이 없으며 임상에도 적용될 수 있는 가능성이 있다.
이 프로브는 인산화 된 타우 단백질과 결합 시 810과 710 nm의 흡수 파장의 비(Abs 810/Abs 710 nm)가 17% 증가하였고 인산화가 되지 않은 일반 타우 단백질과 결합 시에는 25% 감소하는 결과를 나타냈다. 하지만, Aβ가 존재하는 환경에서 타우 단백질과 결합 특이성에 대해서는 보고 하지 않았기 때문에 알츠하이머병 동물 모델에 적용하기 위해서는 추가적인 연구가 필요하다[26].
최근 아밀로이드 베타 올리고머와 잘 결합할 수 있는 프로브로 CRANAD-102가 연구되었으나 여전히 만족할 만한 선택성은 보이지 못한 것으로 알려져 있다. 향후 가용성 아밀로이드 베타 올리고머를 선택적으로 검출할 수 있는 형광 프로브의 개발은 초기 단계의 알츠하이머병을 진단할 수 있는 분석 방법으로 개발될 것으로 기대된다. 또한 타우 단백질 영상 연구도 타우 얽힘을 형성하기 전 단계의 중간체 혹은 전구체를 선택적으로 검출할 수 있는 프로브를 개발한다면 알츠하이머병의 조기 진단에 큰 도움이 될 것이다.
실제 PET, SPECT와 같은 핵의학 영상은 광학 영상 기법의 단점이 없으며 임상에도 적용될 수 있는 가능성이 있다. 향후 활발한 연구를 통하여 궁극적으로 알츠하이머병의 조기 진단과 치료에 활용될 수 있는 유용한 뇌 영상 프로브의 개발을 기대한다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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