[학위논문]비알코올성 지방간 질환의 성 특이적인 발병에 대한 포밀펩타이드 수용체2의 역할 규명 Formyl Peptide Receptor 2 Is Associated with Sex-Specific Progression of Nonalcoholic Fatty Liver Disease원문보기
비알코올성 지방간 질환은 전 세계적인 만성 간 질환의 원인 중 하나로, 단순한 지방간부터 비알코올성 지방간염, 간 경변으로 이어진다. 비알코올성 지방간염은 더 심각한 단계로, 과도한 간세포 사멸 및 지방 축적과 간 염증, 섬유화를 동반하지만, 현재까지 이를 치료하기 위한 효과적인 약물은 개발되지 않았다. 폐경 후 여성과 남성에서 비알코올성 ...
비알코올성 지방간 질환은 전 세계적인 만성 간 질환의 원인 중 하나로, 단순한 지방간부터 비알코올성 지방간염, 간 경변으로 이어진다. 비알코올성 지방간염은 더 심각한 단계로, 과도한 간세포 사멸 및 지방 축적과 간 염증, 섬유화를 동반하지만, 현재까지 이를 치료하기 위한 효과적인 약물은 개발되지 않았다. 폐경 후 여성과 남성에서 비알코올성 지방간 질환유병률과 중증도가 폐경기 전 여성에 비해 더 높게 나타나고, 이러한 성별 차이는 비알코올성 지방간 질환을 제어하기 어려운 장애물로 여겨진다. 여성의 폐경기 이후 비알코올성 지방간 질환의 위험 증가는 에스트로겐이 질환 진행과 밀접한 관련성이 있음을 시사한다. 대표적인 여성 호르몬인 에스트로겐은 생식 기관 외에도 뇌, 뼈와 간 등 다양한 장기에 영향을 준다. 특히, 간에서는 에스트로겐이 지질 대사를 개선하고 염증 및 섬유화 반응을 억제해 비알코올성 지방간 질환으로부터 보호효과가 있음이 보고되었다. 하지만, 비알코올성 지방간 질환의 성별 차이와 이에 대한 에스트로겐의 작용을 뒷받침할 수 있는 정확한 기전에 대해서는 이해가 부족하다. 포밀펩타이드 수용체2는 G단백질 연결 수용체 중 하나로, 폐, 침샘, 신장 등 다양한 장기에서 염증 반응을 조절하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 포밀펩타이드 수용체 2의 간에서의 역할은 잘 알려지지 않았다. 따라서, 본 연구자는 포밀펩타이드 수용체2가 비알코올성 지방간 질환에 밀접한 연관성이 있는 염증을 조절한다는 점을 고려하여, 포밀펩타이드 수용체 2가 비알코올성 지방간 질환의 성차에 어떠한 영향을 미치는지 규명하고자 하였다. 먼저 인간 비알코올성 지방간 질환을 모방한 동물 모델을 제작하기 위해 choline-deficient, L-amino acid-defined, high-fat diet (CDAHFD)를 야생형 수컷과 암컷 생쥐에 처리했다. CDAHFD는 암수 모두에서 사람과 유사한 비알코올성 지방간 질환 진행을 유도했으며, 암컷에 비해 수컷에서 간 섬유화 및 염증을 동반한 더 심화된 간 손상이 관찰되었다. 포밀펩타이드 수용체 2의 발현은 암컷 생쥐의 간과 간세포에서 수컷보다 높았고, 포밀펩타이드 수용체 2를 제거한 암컷 생쥐에서 수컷 못지않은 심각한 간 손상이 나타났다. 에스트로겐은 포밀펩타이드 수용체 2을 직접 발현을 유도해 초 저밀도 지질 단백질의 분비를 개선시켜 간세포와 간을 보호하였다. 에스트로겐-매개 포밀펩타이드 2의 간 보호효과는 에스트로겐 삽입한 수컷 생쥐의 간에서 포밀펩타이드 수용체 2의 발현이 증가되었고, CDAHFD에 의한 간 손상이 완화됨으로써 증명되었다. 또한, 난소 제거술을 한 암컷 생쥐에서 포밀펩타이드 수용체 2의 수준이 하향 조절돼, 모조 수술을 시행한 암컷 생쥐보다 CDAHFD로 인한 간 손상에 더 취약해졌지만, 외인성 에스트로겐의 삽입으로 비알코올성 지방간염에 대한 저항성이 회복되었다. 이러한 결과는 포밀펩타이드 수용체 2는 암컷 생쥐 간에서 높게 발현되고, 비알코올성 지방간 진행으로부터 암컷 생쥐의 간을 보호하는데 에스트로겐에 의해 직접 조절되는 포밀펩타이드 수용체 2가 중요한 역할을 하고 있음을 보여준다. 따라서, 본 연구는 포밀펩타이드 수용체 2가 비알코올성 지방간 손상에 대한 성별 특이적 반응을 매개한다는 것을 보여주었으며, 이는 성 호르몬 기반으로 한 비알코올성 지방간 질환 치료제로서의 포밀펩타이드 수용체 2의 가능성을 시사한다.
비알코올성 지방간 질환은 전 세계적인 만성 간 질환의 원인 중 하나로, 단순한 지방간부터 비알코올성 지방간염, 간 경변으로 이어진다. 비알코올성 지방간염은 더 심각한 단계로, 과도한 간세포 사멸 및 지방 축적과 간 염증, 섬유화를 동반하지만, 현재까지 이를 치료하기 위한 효과적인 약물은 개발되지 않았다. 폐경 후 여성과 남성에서 비알코올성 지방간 질환 유병률과 중증도가 폐경기 전 여성에 비해 더 높게 나타나고, 이러한 성별 차이는 비알코올성 지방간 질환을 제어하기 어려운 장애물로 여겨진다. 여성의 폐경기 이후 비알코올성 지방간 질환의 위험 증가는 에스트로겐이 질환 진행과 밀접한 관련성이 있음을 시사한다. 대표적인 여성 호르몬인 에스트로겐은 생식 기관 외에도 뇌, 뼈와 간 등 다양한 장기에 영향을 준다. 특히, 간에서는 에스트로겐이 지질 대사를 개선하고 염증 및 섬유화 반응을 억제해 비알코올성 지방간 질환으로부터 보호효과가 있음이 보고되었다. 하지만, 비알코올성 지방간 질환의 성별 차이와 이에 대한 에스트로겐의 작용을 뒷받침할 수 있는 정확한 기전에 대해서는 이해가 부족하다. 포밀펩타이드 수용체2는 G단백질 연결 수용체 중 하나로, 폐, 침샘, 신장 등 다양한 장기에서 염증 반응을 조절하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 포밀펩타이드 수용체 2의 간에서의 역할은 잘 알려지지 않았다. 따라서, 본 연구자는 포밀펩타이드 수용체2가 비알코올성 지방간 질환에 밀접한 연관성이 있는 염증을 조절한다는 점을 고려하여, 포밀펩타이드 수용체 2가 비알코올성 지방간 질환의 성차에 어떠한 영향을 미치는지 규명하고자 하였다. 먼저 인간 비알코올성 지방간 질환을 모방한 동물 모델을 제작하기 위해 choline-deficient, L-amino acid-defined, high-fat diet (CDAHFD)를 야생형 수컷과 암컷 생쥐에 처리했다. CDAHFD는 암수 모두에서 사람과 유사한 비알코올성 지방간 질환 진행을 유도했으며, 암컷에 비해 수컷에서 간 섬유화 및 염증을 동반한 더 심화된 간 손상이 관찰되었다. 포밀펩타이드 수용체 2의 발현은 암컷 생쥐의 간과 간세포에서 수컷보다 높았고, 포밀펩타이드 수용체 2를 제거한 암컷 생쥐에서 수컷 못지않은 심각한 간 손상이 나타났다. 에스트로겐은 포밀펩타이드 수용체 2을 직접 발현을 유도해 초 저밀도 지질 단백질의 분비를 개선시켜 간세포와 간을 보호하였다. 에스트로겐-매개 포밀펩타이드 2의 간 보호효과는 에스트로겐 삽입한 수컷 생쥐의 간에서 포밀펩타이드 수용체 2의 발현이 증가되었고, CDAHFD에 의한 간 손상이 완화됨으로써 증명되었다. 또한, 난소 제거술을 한 암컷 생쥐에서 포밀펩타이드 수용체 2의 수준이 하향 조절돼, 모조 수술을 시행한 암컷 생쥐보다 CDAHFD로 인한 간 손상에 더 취약해졌지만, 외인성 에스트로겐의 삽입으로 비알코올성 지방간염에 대한 저항성이 회복되었다. 이러한 결과는 포밀펩타이드 수용체 2는 암컷 생쥐 간에서 높게 발현되고, 비알코올성 지방간 진행으로부터 암컷 생쥐의 간을 보호하는데 에스트로겐에 의해 직접 조절되는 포밀펩타이드 수용체 2가 중요한 역할을 하고 있음을 보여준다. 따라서, 본 연구는 포밀펩타이드 수용체 2가 비알코올성 지방간 손상에 대한 성별 특이적 반응을 매개한다는 것을 보여주었으며, 이는 성 호르몬 기반으로 한 비알코올성 지방간 질환 치료제로서의 포밀펩타이드 수용체 2의 가능성을 시사한다.
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a worldwide leading cause of chronic liver disease that extends from steatosis to nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and cirrhosis. NASH is a more severe form of NAFLD accompanying with persistent inflammation and increased fibrosis in damaged liver, but ...
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a worldwide leading cause of chronic liver disease that extends from steatosis to nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and cirrhosis. NASH is a more severe form of NAFLD accompanying with persistent inflammation and increased fibrosis in damaged liver, but there is no effective therapy for NAFLD/NASH. The main obstacle to control NAFLD/NASH is sex disparity showing a higher prevalence and severity of NAFLD/NASH in men and post-menopausal women than in premenopausal women. Increased risk of NAFLD after menopause indicates that estrogen is associated with the progression of NAFLD/NASH. Estrogen, one of the main female hormones, affects the reproductive organs as well as the non-reproductive organs such as brain, bones and liver. Accumulating evidence indicates that estrogen protects the liver from NAFLD development by improving lipid metabolism and suppressing inflammation and fibrosis. However, the mechanisms underlying sex differences and the action of estrogen in NAFLD remain largely unknown. Formyl peptide receptor 2 (FPR2) that is a G protein-coupled receptor modulates inflammatory responses in several organs such as lung, kidney and salivary gland. However, the role of FPR2 in the liver remains unknown. Given that FPR2 is involved in inflammation which is intimately associated with NAFLD, I investigated that the expression and function of FPR2 in the liver and its implication in sex disparities of NAFLD/NASH. To establish human NAFLD-like animal model, wild-type mice (WT) were fed a chow or a choline-deficient, L-amino acid-defined, high-fat diet (CDAHFD). NAFLD/NASH-like liver injury was induced in both genders during CDAHFD feeding, but compared with females, male mice had more severe hepatic damage including excessive fibrosis and inflammation. Fpr2 was more highly expressed in hepatocytes and healthy livers from females than males, and FPR2 deletion exacerbated liver damage in CDAHFD-fed female mice. Estradiol induced Fpr2 expression, which protected hepatocytes and the liver from damage by improving very-low density lipoprotein (VLDL) secretion. The hepatoprotective action of estrogen-mediated Fpr2 was proved in estrogen-supplemented male mice which showed elevated expression of Fpr2 and alleviated liver injury compared with WT male mice during CDAHFD feeding. In addition, ovariectomized WT female mice had lower Fpr2 expression and were more susceptible to liver damage than sham-operated WT female mice did, and estrogen implantation in these female mice restored resistance to damages. These results demonstrate that Fpr2 is highly expressed in the livers of female mice and its expression regulated by estradiol plays a crucial role in protecting female mice from NAFLD/NASH development, suggesting that FPR2 mediating sex-specific responses to nonalcoholic injury as a novel therapeutic for NAFLD/NASH.
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a worldwide leading cause of chronic liver disease that extends from steatosis to nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and cirrhosis. NASH is a more severe form of NAFLD accompanying with persistent inflammation and increased fibrosis in damaged liver, but there is no effective therapy for NAFLD/NASH. The main obstacle to control NAFLD/NASH is sex disparity showing a higher prevalence and severity of NAFLD/NASH in men and post-menopausal women than in premenopausal women. Increased risk of NAFLD after menopause indicates that estrogen is associated with the progression of NAFLD/NASH. Estrogen, one of the main female hormones, affects the reproductive organs as well as the non-reproductive organs such as brain, bones and liver. Accumulating evidence indicates that estrogen protects the liver from NAFLD development by improving lipid metabolism and suppressing inflammation and fibrosis. However, the mechanisms underlying sex differences and the action of estrogen in NAFLD remain largely unknown. Formyl peptide receptor 2 (FPR2) that is a G protein-coupled receptor modulates inflammatory responses in several organs such as lung, kidney and salivary gland. However, the role of FPR2 in the liver remains unknown. Given that FPR2 is involved in inflammation which is intimately associated with NAFLD, I investigated that the expression and function of FPR2 in the liver and its implication in sex disparities of NAFLD/NASH. To establish human NAFLD-like animal model, wild-type mice (WT) were fed a chow or a choline-deficient, L-amino acid-defined, high-fat diet (CDAHFD). NAFLD/NASH-like liver injury was induced in both genders during CDAHFD feeding, but compared with females, male mice had more severe hepatic damage including excessive fibrosis and inflammation. Fpr2 was more highly expressed in hepatocytes and healthy livers from females than males, and FPR2 deletion exacerbated liver damage in CDAHFD-fed female mice. Estradiol induced Fpr2 expression, which protected hepatocytes and the liver from damage by improving very-low density lipoprotein (VLDL) secretion. The hepatoprotective action of estrogen-mediated Fpr2 was proved in estrogen-supplemented male mice which showed elevated expression of Fpr2 and alleviated liver injury compared with WT male mice during CDAHFD feeding. In addition, ovariectomized WT female mice had lower Fpr2 expression and were more susceptible to liver damage than sham-operated WT female mice did, and estrogen implantation in these female mice restored resistance to damages. These results demonstrate that Fpr2 is highly expressed in the livers of female mice and its expression regulated by estradiol plays a crucial role in protecting female mice from NAFLD/NASH development, suggesting that FPR2 mediating sex-specific responses to nonalcoholic injury as a novel therapeutic for NAFLD/NASH.
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