소화기계 암의 천연물 유래 항암 선도 물질 발굴 및 항암 기전 연구 : 생리활성물질이 인간 소화기계 악성종양에 미치는 영향 A study on the identification of anticancer leading compounds originated from natural products about malignant tumors of the digestive system and research on anticancer mechanisms원문보기
최근 의학의 비약적인 발전에도 불구하고 전 세계적으로 암으로 인한 발생률은 여전히 증가 추세이다. 식도암은 소화기관에서 가장 공격적인 악성종양 중 하나이다. 식도암 환자 대부분의 조직학적 형태는 식도편평세포암종(ESCC, esophageal squamous cell carcinoma)이다. ESCC 발암 경로는 세포 분화 조절 유전자인 SOX2의 과발현에 의한 STAT3를 활성화 등이 있다. 대장암은 유전적인 요인과 환경적인 요인이 상호작용하여 발생하는 악성종양이다. 대장암은 유전적 및 후성적 변화의 점진적인 축적을 통해 발달하여 정상 결장 점막을 침습성 암으로 변형시킨다. 현재 밝혀진 대장암의 주요 발암 경로는 ...
최근 의학의 비약적인 발전에도 불구하고 전 세계적으로 암으로 인한 발생률은 여전히 증가 추세이다. 식도암은 소화기관에서 가장 공격적인 악성종양 중 하나이다. 식도암 환자 대부분의 조직학적 형태는 식도편평세포암종(ESCC, esophageal squamous cell carcinoma)이다. ESCC 발암 경로는 세포 분화 조절 유전자인 SOX2의 과발현에 의한 STAT3를 활성화 등이 있다. 대장암은 유전적인 요인과 환경적인 요인이 상호작용하여 발생하는 악성종양이다. 대장암은 유전적 및 후성적 변화의 점진적인 축적을 통해 발달하여 정상 결장 점막을 침습성 암으로 변형시킨다. 현재 밝혀진 대장암의 주요 발암 경로는 종양 유전자(KRAS) 활성화 및 종양 억제 유전자(DCC, APC, SMAD4, TP53) 비활성화로 이어지는 돌연변이의 축적, DNA 복구를 담당하는 유전자(MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, MLH3, MSH3, PMS1, Exo1)의 돌연변이, 유전자 기능을 침묵시키는 메커니즘인 비정상적 과메틸화 등이 있다. 비정상적 과메틸화 경로에 의해 발생한 종양은 5-fluorouracil (5-FU) 치료에 효과가 없는 것으로 알려져 있다. 악성종양의 치료 방법으로는 외과적 수술, 방사선요법, 면역요법, 화학요법 등이 있으며, 이 중 화학요법이 가장 많이 사용된다. 기존 항암제인 cisplatin, 5-FU, oxaliplatin, paclitaxel 등은 세포내 ROS을 상향 조절하여 종양의 화학 감수성을 향상시키는 것으로 알려져 있다. 화학요법은 지난 10년 동안 눈에 띄게 발전되었다. 하지만, 여러 암에서 흔하게 사용되는 항암제들은 오심, 구토, 구내염, 설사, 탈모, 골수 기능장애 등의 심각한 부작용 및 내성을 가지고 있어 항암치료에 어려움을 겪고 있다. 따라서 안전하고 효과적인 항암제의 개발이 필수적이다. 오랜 기간 다양한 질병의 치료에 사용되어 온 천연물은 전도유망한 약물로서 가치를 가지고 있다. 천연물에 함유된 생리활성물질은 기존 화합물보다 비교적 안정적이고 수많은 약리학적 효과가 있는 것으로 알려져 있다. Caesalpinia sappan L. (Leuminosae)에서 추출한 Chalcone 계열인 3-deoxysappanchalcone (3-DSC)는 일반적으로 항염증제와 혈액 순환 개선제로 사용되는 한약재이다. 하지만, ESCC에 대한 3-DSC의 항암 효과는 아직 보고된 바가 없다. Anthriscus sylvestris의 뿌리에서 추출한 deoxypodophyllotoxin (DPT)은 podophyllotoxin (PT)의 전구체이며, 항염증, 항혈소판응집, 항증식, 항종양 및 항바이러스와 같은 다양한 약리학적 효과를 가지고 있다. 여러 약리학적 특성을 지닌 DPT 또한 식도암에서 연구된 바가 없다. Podophyllum peltatum의 뿌리와 뿌리줄기에서 추출한 천연 리그난인 podophyllotoxin (PT)은 미세소관 집합을 억제하여 다양한 암에 강력한 항암 활성을 나타낸다. PT의 epimer인 picropodophyllotoxin (PPT)는 항증식 활성을 비롯한 다양한 생물학적 효과를 나타낸다. 하지만, 대장암에서 PT와 PPT의 항암효과는 보고된 바가 없다. 이에 본 연구에서 식도암과 대장암에서 천연물 유래 생리활성물질의 항암 효과와 기전에 대해 조사하였다. 식도암, 대장암에 대한 생리활성물질의 항암 기전을 연구하였다. 다양한 천연물에서 유래한 생리활성물질이 소화기계 암세포 증식 및 군집 형성을 유의하게 감소시키며, 농도의존적으로 ROS 생성을 증가를 통한 c-Jun N-terminal kinase (JNK) 및 p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK)를 활성화하였다. 또 다른 기전으로 epidermal growth factor receptor (EGFR) kinase 활성화 하였으며, EGFR 하류 단백질의 인산화를 감소시켰다. 생리활성물질이 농도의존적으로 포스파티딜세린(PS, Phosphatidylserine)의 세포 바깥쪽으로 노출, 세포주기 정지, 미토콘드리아의 막 전위의 탈분극과 Multi-caspase 활성화를 통해 apoptosis을 유도하였다. Western blot 실험을 통해 생리활성물질이 ER stress, apoptosis와 세포주기 관련 단백질의 조절하여 apoptosis를 유도함을 확인하였다. 결론적으로, 천연물 유래 생리활성물질이 소화기계 암세포에서의 ROS를 통한 세포증식 억제, 세포주기 정지 및 세포사멸 유도에 대한 분자 메커니즘을 보여주었다. 천연물의 생리활성물질은 암세포에서 산화적 스트레스인 ROS의 증가시켜 JNK/p38 MAPK 신호전달 경로 활성화를 통한 세포사멸을 유도하였다. 따라서, 천연물 유래 생리활성물질은 소화기계 암에서 새로운 항암 보조제 및 항암제로써 가능성을 제시하였다.
최근 의학의 비약적인 발전에도 불구하고 전 세계적으로 암으로 인한 발생률은 여전히 증가 추세이다. 식도암은 소화기관에서 가장 공격적인 악성종양 중 하나이다. 식도암 환자 대부분의 조직학적 형태는 식도편평세포암종(ESCC, esophageal squamous cell carcinoma)이다. ESCC 발암 경로는 세포 분화 조절 유전자인 SOX2의 과발현에 의한 STAT3를 활성화 등이 있다. 대장암은 유전적인 요인과 환경적인 요인이 상호작용하여 발생하는 악성종양이다. 대장암은 유전적 및 후성적 변화의 점진적인 축적을 통해 발달하여 정상 결장 점막을 침습성 암으로 변형시킨다. 현재 밝혀진 대장암의 주요 발암 경로는 종양 유전자(KRAS) 활성화 및 종양 억제 유전자(DCC, APC, SMAD4, TP53) 비활성화로 이어지는 돌연변이의 축적, DNA 복구를 담당하는 유전자(MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, MLH3, MSH3, PMS1, Exo1)의 돌연변이, 유전자 기능을 침묵시키는 메커니즘인 비정상적 과메틸화 등이 있다. 비정상적 과메틸화 경로에 의해 발생한 종양은 5-fluorouracil (5-FU) 치료에 효과가 없는 것으로 알려져 있다. 악성종양의 치료 방법으로는 외과적 수술, 방사선요법, 면역요법, 화학요법 등이 있으며, 이 중 화학요법이 가장 많이 사용된다. 기존 항암제인 cisplatin, 5-FU, oxaliplatin, paclitaxel 등은 세포내 ROS을 상향 조절하여 종양의 화학 감수성을 향상시키는 것으로 알려져 있다. 화학요법은 지난 10년 동안 눈에 띄게 발전되었다. 하지만, 여러 암에서 흔하게 사용되는 항암제들은 오심, 구토, 구내염, 설사, 탈모, 골수 기능장애 등의 심각한 부작용 및 내성을 가지고 있어 항암치료에 어려움을 겪고 있다. 따라서 안전하고 효과적인 항암제의 개발이 필수적이다. 오랜 기간 다양한 질병의 치료에 사용되어 온 천연물은 전도유망한 약물로서 가치를 가지고 있다. 천연물에 함유된 생리활성물질은 기존 화합물보다 비교적 안정적이고 수많은 약리학적 효과가 있는 것으로 알려져 있다. Caesalpinia sappan L. (Leuminosae)에서 추출한 Chalcone 계열인 3-deoxysappanchalcone (3-DSC)는 일반적으로 항염증제와 혈액 순환 개선제로 사용되는 한약재이다. 하지만, ESCC에 대한 3-DSC의 항암 효과는 아직 보고된 바가 없다. Anthriscus sylvestris의 뿌리에서 추출한 deoxypodophyllotoxin (DPT)은 podophyllotoxin (PT)의 전구체이며, 항염증, 항혈소판응집, 항증식, 항종양 및 항바이러스와 같은 다양한 약리학적 효과를 가지고 있다. 여러 약리학적 특성을 지닌 DPT 또한 식도암에서 연구된 바가 없다. Podophyllum peltatum의 뿌리와 뿌리줄기에서 추출한 천연 리그난인 podophyllotoxin (PT)은 미세소관 집합을 억제하여 다양한 암에 강력한 항암 활성을 나타낸다. PT의 epimer인 picropodophyllotoxin (PPT)는 항증식 활성을 비롯한 다양한 생물학적 효과를 나타낸다. 하지만, 대장암에서 PT와 PPT의 항암효과는 보고된 바가 없다. 이에 본 연구에서 식도암과 대장암에서 천연물 유래 생리활성물질의 항암 효과와 기전에 대해 조사하였다. 식도암, 대장암에 대한 생리활성물질의 항암 기전을 연구하였다. 다양한 천연물에서 유래한 생리활성물질이 소화기계 암세포 증식 및 군집 형성을 유의하게 감소시키며, 농도의존적으로 ROS 생성을 증가를 통한 c-Jun N-terminal kinase (JNK) 및 p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK)를 활성화하였다. 또 다른 기전으로 epidermal growth factor receptor (EGFR) kinase 활성화 하였으며, EGFR 하류 단백질의 인산화를 감소시켰다. 생리활성물질이 농도의존적으로 포스파티딜세린(PS, Phosphatidylserine)의 세포 바깥쪽으로 노출, 세포주기 정지, 미토콘드리아의 막 전위의 탈분극과 Multi-caspase 활성화를 통해 apoptosis을 유도하였다. Western blot 실험을 통해 생리활성물질이 ER stress, apoptosis와 세포주기 관련 단백질의 조절하여 apoptosis를 유도함을 확인하였다. 결론적으로, 천연물 유래 생리활성물질이 소화기계 암세포에서의 ROS를 통한 세포증식 억제, 세포주기 정지 및 세포사멸 유도에 대한 분자 메커니즘을 보여주었다. 천연물의 생리활성물질은 암세포에서 산화적 스트레스인 ROS의 증가시켜 JNK/p38 MAPK 신호전달 경로 활성화를 통한 세포사멸을 유도하였다. 따라서, 천연물 유래 생리활성물질은 소화기계 암에서 새로운 항암 보조제 및 항암제로써 가능성을 제시하였다.
Despite the dramatic development of medicine in recent years, the incidence of cancer around the world is still on the rise. Esophageal cancer is one of the most aggressive malignancies in the digestive system. Most histological types of esophageal cancer patients are esophageal squamous cell carcin...
Despite the dramatic development of medicine in recent years, the incidence of cancer around the world is still on the rise. Esophageal cancer is one of the most aggressive malignancies in the digestive system. Most histological types of esophageal cancer patients are esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). ESCC carcinogenic pathways include activation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) by overexpression of SRY (sex determining region Y)-box 2 (SOX2), a cellular differentiation regulatory gene. Colorectal cancer (CRC) is a malignant tumor that develops through the interaction of genetic and abiotic factors. CRC develops through a gradual accumulation of genetic and epigenetic mutations, transforming the normal colonic mucosa into invasive cancer. The main carcinogenic pathways of CRC that have been clarified at present include the accumulation of mutations leading to oncogene (KRAS) activation and tumor suppressor gene (DCC, APC, SMAD4, TP53) inactivation, mutations in DNA mismatch repair genes (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, MLH3, MSH3, PMS1, Exo1), and aberrant methylation that are mechanisms that silence gene function. Tumors caused by the aberrant methylation pathway are known to be ineffective for 5-fluorouracil (5-FU) treatment. Treatment methods for malignant tumors include surgery, radiation therapy, immunotherapy, and chemotherapy, of which is the most commonly used. The existing anticancer agent cisplatin, 5-FU, oxaliplatin (Ox), and paclitaxel are known to improve the chemosensitivity of tumors by upregulating intracellular ROS. Chemotherapy has been advanced significantly over the past decade. However, existing anticancer drugs have serious side effects and tolerance such as nausea, vomiting, stomatitis, diarrhea, hair loss, and bone marrow dysfunction, and are experiencing difficulties in anticancer treatment. Therefore, it is essential to develop safe and effective anticancer drugs. Natural products, which have long been used to treat a variety of illnesses, are valuable as evangelistic promising drugs. It is known that physiological active substances contained in natural products are relatively stable and have many pharmacological effects as compared with conventional anticancer agents. 3-deoxysappanchalcone (3-DSC), a family of Chalcone extracted from Caesalpinia sappan L., is a Chinese herbal medicine commonly used as an anti-inflammatory agent and a blood circulation improving agent. However, the anticancer effect of 3-DSC on esophageal cancer has not yet been reported. Deoxypodophyllotoxin (DPT) extracted from the roots of Anthriscus sylvestris has various pharmacological effects such as anti-inflammatory, antiplatelet aggregation, antitumor and antiviral. DPT with some pharmacological properties has also not been reported for efficacy in esophageal cancer. Podophyllotoxin (PT), a natural lignan extracted from the roots and rhizomes of Podophyllum peltatum, suppresses microtubule assembly and exhibits strong anticancer activity against various cancers. The epimer of PT, picropodophyllotoxin (PPT), exhibits a variety of biological effects, including antiproliferative activity. But, the anticancer effects of PT and PPT on colorectal cancer have not been reported. Therefore, in this study, we investigated the anticancer effect and mechanism of natural product-derived bioactive substances in ESCC and CRC. We studied the anticancer mechanism of bioactive substances against esophageal cancer and colorectal cancer. Physiological active substances derived from various natural products significantly reduced the proliferation and colony formation of ESCC and CRC cells, and activated JNK / p38 MAPK through increased intracellular ROS production in a concentration-dependent manner. Another mechanism was to activate EGFR kinase and reduce phosphorylation of proteins downstream of EGFR. Physiological active substances induced apoptosis by external exposure of phosphatidylserine to cells, cell cycle arrest, depolarization of mitochondrial membrane potential, and Multi-caspase activation. Western blot experiments confirmed that physiological active substances induce apoptosis by regulating ER stress, apoptosis, and cell cycle-related proteins. In conclusion, naturally product-derived bioactive substances have shown molecular mechanisms for ROS-induced cell proliferation, cell cycle arrest and apoptosis induction in digestive system cancer cells. Physiological active substances of nature products induced apoptosis by activating the JNK / p38 MAPK signaling pathway by increasing ROS, which is an oxidative stress in cancer cells. Therefore, physiological active substances derived from natural products have shown potential as new anticancer adjuvants and anticancer agents in digestive system cancer.
Despite the dramatic development of medicine in recent years, the incidence of cancer around the world is still on the rise. Esophageal cancer is one of the most aggressive malignancies in the digestive system. Most histological types of esophageal cancer patients are esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). ESCC carcinogenic pathways include activation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) by overexpression of SRY (sex determining region Y)-box 2 (SOX2), a cellular differentiation regulatory gene. Colorectal cancer (CRC) is a malignant tumor that develops through the interaction of genetic and abiotic factors. CRC develops through a gradual accumulation of genetic and epigenetic mutations, transforming the normal colonic mucosa into invasive cancer. The main carcinogenic pathways of CRC that have been clarified at present include the accumulation of mutations leading to oncogene (KRAS) activation and tumor suppressor gene (DCC, APC, SMAD4, TP53) inactivation, mutations in DNA mismatch repair genes (MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, MLH3, MSH3, PMS1, Exo1), and aberrant methylation that are mechanisms that silence gene function. Tumors caused by the aberrant methylation pathway are known to be ineffective for 5-fluorouracil (5-FU) treatment. Treatment methods for malignant tumors include surgery, radiation therapy, immunotherapy, and chemotherapy, of which is the most commonly used. The existing anticancer agent cisplatin, 5-FU, oxaliplatin (Ox), and paclitaxel are known to improve the chemosensitivity of tumors by upregulating intracellular ROS. Chemotherapy has been advanced significantly over the past decade. However, existing anticancer drugs have serious side effects and tolerance such as nausea, vomiting, stomatitis, diarrhea, hair loss, and bone marrow dysfunction, and are experiencing difficulties in anticancer treatment. Therefore, it is essential to develop safe and effective anticancer drugs. Natural products, which have long been used to treat a variety of illnesses, are valuable as evangelistic promising drugs. It is known that physiological active substances contained in natural products are relatively stable and have many pharmacological effects as compared with conventional anticancer agents. 3-deoxysappanchalcone (3-DSC), a family of Chalcone extracted from Caesalpinia sappan L., is a Chinese herbal medicine commonly used as an anti-inflammatory agent and a blood circulation improving agent. However, the anticancer effect of 3-DSC on esophageal cancer has not yet been reported. Deoxypodophyllotoxin (DPT) extracted from the roots of Anthriscus sylvestris has various pharmacological effects such as anti-inflammatory, antiplatelet aggregation, antitumor and antiviral. DPT with some pharmacological properties has also not been reported for efficacy in esophageal cancer. Podophyllotoxin (PT), a natural lignan extracted from the roots and rhizomes of Podophyllum peltatum, suppresses microtubule assembly and exhibits strong anticancer activity against various cancers. The epimer of PT, picropodophyllotoxin (PPT), exhibits a variety of biological effects, including antiproliferative activity. But, the anticancer effects of PT and PPT on colorectal cancer have not been reported. Therefore, in this study, we investigated the anticancer effect and mechanism of natural product-derived bioactive substances in ESCC and CRC. We studied the anticancer mechanism of bioactive substances against esophageal cancer and colorectal cancer. Physiological active substances derived from various natural products significantly reduced the proliferation and colony formation of ESCC and CRC cells, and activated JNK / p38 MAPK through increased intracellular ROS production in a concentration-dependent manner. Another mechanism was to activate EGFR kinase and reduce phosphorylation of proteins downstream of EGFR. Physiological active substances induced apoptosis by external exposure of phosphatidylserine to cells, cell cycle arrest, depolarization of mitochondrial membrane potential, and Multi-caspase activation. Western blot experiments confirmed that physiological active substances induce apoptosis by regulating ER stress, apoptosis, and cell cycle-related proteins. In conclusion, naturally product-derived bioactive substances have shown molecular mechanisms for ROS-induced cell proliferation, cell cycle arrest and apoptosis induction in digestive system cancer cells. Physiological active substances of nature products induced apoptosis by activating the JNK / p38 MAPK signaling pathway by increasing ROS, which is an oxidative stress in cancer cells. Therefore, physiological active substances derived from natural products have shown potential as new anticancer adjuvants and anticancer agents in digestive system cancer.
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