신장과 폐는 산·염기 조절, 혈압과 체액 항상성 유지 등 생리적으로 밀접한 연관성이 있으며, 질병 상태에서도 서로에게 영향을 미친다. 급성신부전 환자에게 종종 원격 폐 손상이 동반될 수 있으며, 이는 환자의 증상을 크게 악화시키고 궁극적으로 사망에 이르게 할 수 있다. 따라서 신장과 폐의 병리적, 생리적인 반응의 연관성을 밝히고 원격 폐 손상 발생기전을 규명하는 것은 임상적인 측면에서 매우 중요하다. 폐 섬모는 운동을 통해 호흡 과정 중 흡입되는 유해 물질을 차단하거나 외부로 배출시킴으로써 폐를 보호한다. 따라서 ...
신장과 폐는 산·염기 조절, 혈압과 체액 항상성 유지 등 생리적으로 밀접한 연관성이 있으며, 질병 상태에서도 서로에게 영향을 미친다. 급성신부전 환자에게 종종 원격 폐 손상이 동반될 수 있으며, 이는 환자의 증상을 크게 악화시키고 궁극적으로 사망에 이르게 할 수 있다. 따라서 신장과 폐의 병리적, 생리적인 반응의 연관성을 밝히고 원격 폐 손상 발생기전을 규명하는 것은 임상적인 측면에서 매우 중요하다. 폐 섬모는 운동을 통해 호흡 과정 중 흡입되는 유해 물질을 차단하거나 외부로 배출시킴으로써 폐를 보호한다. 따라서 섬모의 결함 및 기능 이상은 다양한 폐 질환으로 이어질 수 있다. 여러 연구에서 섬모의 변화와 다양한 질병의 사이의 연관성을 보고했지만, 급성신부전으로 인한 원격 폐 손상에서 폐 섬모의 변화에 대해서는 아직 알려진 내용이 없다. 이전 연구에서 산화스트레스가 신장 세포의 섬모를 탈락시킨다는 사실을 발견했기 때문에, 본 연구에서는 급성신부전에 의해 손상받은 폐에서 섬모의 변화를 관찰하고, 섬모 변화와 산화 환원 시스템의 관련성을 조사하였다. 첫 번째 연구에서 생쥐에게 신장 허혈/재관류를 통해서 급성신부전에 의한 폐 손상을 유발시켰다. 손상된 폐에서 이소시트레이트 탈수소효소 2 발현이 감소하였고 산화스트레스와 미토콘드리아 분열이 증가하였다. 또한, 신장 허혈/재관류를 유도한 생쥐의 기관지 폐포 세척액에서 탈락된 섬모 파편이 검출되었고 섬모 단백질량은 폐 손상에 비례하였다. 미토콘드리아 특이적 항산화제인 2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실-4-일아미노)-2-옥소에틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (Mito-TEMPO) 투여는 산화스트레스와 섬모 탈락을 감소시켰으며, 이소시트레이트 탈수소효소 2가 결핍된 생쥐에서 신장 허혈 재관류는 폐 손상과 산화스트레스를 악화시키고 섬모의 탈락을 증가시켰다. 두 번째 연구에서 생쥐에게 시스플라틴을 투여하여 급성신부전에 의한 폐 손상을 유발시켰다. 손상된 폐에서 초과산화물 불균등화효소, 카탈라제, 이소시트레이트 탈수소효소 2 발현이 감소하였고 산화스트레스, 미토콘드리아 분열, 세포사멸이 증가하였다. 또한, 시스플라틴을 투여한 생쥐의 기관지 폐포 세척액에서 탈락된 섬모 파편이 검출되었고 섬모 단백질량은 폐 손상에 비례하였다. 미토콘드리아 특이적 항산화제인 Mito-TEMPO 투여는 산화스트레스, 미토콘드리아 분열, 세포사멸, 그리고 섬모 탈락을 감소시켰다. 결론적으로, 두 연구 모두에서 급성신부전으로 인한 폐의 산화스트레스가 폐 섬모를 탈락시키고 섬모 파편이 기관지 폐포 세척액에서 검출된다는 것을 발견하였다. 이러한 발견은 섬모 손상이 급성신부전에 의해서 유발된 폐 손상의 새로운 경로일 수 있으며, 기관지 폐포 세척액에서 검출된 섬모 단백질 및 파편이 폐 손상의 표지자로 사용될 수 있음을 시사한다.
신장과 폐는 산·염기 조절, 혈압과 체액 항상성 유지 등 생리적으로 밀접한 연관성이 있으며, 질병 상태에서도 서로에게 영향을 미친다. 급성신부전 환자에게 종종 원격 폐 손상이 동반될 수 있으며, 이는 환자의 증상을 크게 악화시키고 궁극적으로 사망에 이르게 할 수 있다. 따라서 신장과 폐의 병리적, 생리적인 반응의 연관성을 밝히고 원격 폐 손상 발생기전을 규명하는 것은 임상적인 측면에서 매우 중요하다. 폐 섬모는 운동을 통해 호흡 과정 중 흡입되는 유해 물질을 차단하거나 외부로 배출시킴으로써 폐를 보호한다. 따라서 섬모의 결함 및 기능 이상은 다양한 폐 질환으로 이어질 수 있다. 여러 연구에서 섬모의 변화와 다양한 질병의 사이의 연관성을 보고했지만, 급성신부전으로 인한 원격 폐 손상에서 폐 섬모의 변화에 대해서는 아직 알려진 내용이 없다. 이전 연구에서 산화스트레스가 신장 세포의 섬모를 탈락시킨다는 사실을 발견했기 때문에, 본 연구에서는 급성신부전에 의해 손상받은 폐에서 섬모의 변화를 관찰하고, 섬모 변화와 산화 환원 시스템의 관련성을 조사하였다. 첫 번째 연구에서 생쥐에게 신장 허혈/재관류를 통해서 급성신부전에 의한 폐 손상을 유발시켰다. 손상된 폐에서 이소시트레이트 탈수소효소 2 발현이 감소하였고 산화스트레스와 미토콘드리아 분열이 증가하였다. 또한, 신장 허혈/재관류를 유도한 생쥐의 기관지 폐포 세척액에서 탈락된 섬모 파편이 검출되었고 섬모 단백질량은 폐 손상에 비례하였다. 미토콘드리아 특이적 항산화제인 2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실-4-일아미노)-2-옥소에틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (Mito-TEMPO) 투여는 산화스트레스와 섬모 탈락을 감소시켰으며, 이소시트레이트 탈수소효소 2가 결핍된 생쥐에서 신장 허혈 재관류는 폐 손상과 산화스트레스를 악화시키고 섬모의 탈락을 증가시켰다. 두 번째 연구에서 생쥐에게 시스플라틴을 투여하여 급성신부전에 의한 폐 손상을 유발시켰다. 손상된 폐에서 초과산화물 불균등화효소, 카탈라제, 이소시트레이트 탈수소효소 2 발현이 감소하였고 산화스트레스, 미토콘드리아 분열, 세포사멸이 증가하였다. 또한, 시스플라틴을 투여한 생쥐의 기관지 폐포 세척액에서 탈락된 섬모 파편이 검출되었고 섬모 단백질량은 폐 손상에 비례하였다. 미토콘드리아 특이적 항산화제인 Mito-TEMPO 투여는 산화스트레스, 미토콘드리아 분열, 세포사멸, 그리고 섬모 탈락을 감소시켰다. 결론적으로, 두 연구 모두에서 급성신부전으로 인한 폐의 산화스트레스가 폐 섬모를 탈락시키고 섬모 파편이 기관지 폐포 세척액에서 검출된다는 것을 발견하였다. 이러한 발견은 섬모 손상이 급성신부전에 의해서 유발된 폐 손상의 새로운 경로일 수 있으며, 기관지 폐포 세척액에서 검출된 섬모 단백질 및 파편이 폐 손상의 표지자로 사용될 수 있음을 시사한다.
CHAPTER I. A study on the relationship between disruption of lung cilia and oxidative stress in remote lung injury after kidney ischemia/reperfusion.
Acute kidney injury (AKI) induces distant organ injury, which is a serious problem in patients with AKI. Recent studies have demonstrated tha...
CHAPTER I. A study on the relationship between disruption of lung cilia and oxidative stress in remote lung injury after kidney ischemia/reperfusion.
Acute kidney injury (AKI) induces distant organ injury, which is a serious problem in patients with AKI. Recent studies have demonstrated that distant organ injury is associated with oxidative stress and damage of cilium, an axoneme-based cellular organelle. However, the role of oxidative stress and damage of cilia in AKI-induced lung injury remains to be defined. Here, we investigated whether AKI-induced lung injury is associated with mitochondrial oxidative stress and cilia disruption of lung cells. AKI was induced in isocitrate dehydrogenase 2 (Idh2, a mitochondrial antioxidant enzyme)-deleted (Idh2-/-) and wild-type (Idh2+/+) mice by kidney ischemia-reperfusion (IR). A group of mice were treated with Mito-TEMPO, a mitochondrial-specific antioxidant. Kidney IR caused lung injuries, including alveolar septal thickening, alveolar damage, and neutrophil accumulation in the lung, and increased protein concentration and total cell number in bronchoalveolar lavage fluid (BALF). In addition, kidney IR resulted in fragmentation of lung epithelial cell cilia and release of them into BALF. Kidney IR also increased the production of superoxide, lipid peroxidation, and mitochondrial and nuclei DNA oxidation in lungs, and decreased IDH2 expression. Lung oxidative stress and lung injury were depended on the degree of kidney injury. Idh2 deletion exacerbated kidney IR-induced lung injuries. Treatment with Mito-TEMPO attenuated kidney IR-induced lung injuries, with greater attenuation in Idh2-/- than Idh2+/+ mice. Our data demonstrate that AKI induces the disruption of cilia and the damage of cells via oxidative stress in lung epithelial cells, which leads to the release of disrupted ciliary fragments into BALF. These findings suggest that cilia damage could be a new pathway in AKI-induced acute lung injury, and that the detection of ciliary proteins and fragments in BALF could be used as a marker of lung injury.CHAPTER II. A study on the relationship between disruption of lung cilia and oxidative stress in remote lung injury after cisplatin administration.
Cisplatin (cis-diamminedichloroplatinum II) is widely used for the treatment of cancer, but its cellular toxicity, especially in the form of oxidative stress, limits its use in multiple organs including the lungs. As a cellular organelle, cilia play an important role in cellular function and can be damaged by oxidative stress. However, the effect of cisplatin-induced lung toxicity on cilia has not yet been defined. Herein, we investigated the association of cilia and oxidative stress with cisplatin-induced lung damage. Mice were administered with cisplatin. Some mice were treated with 2-(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl-4-ylamino)-2-oxoethyl) triphenylphosphonium chloride (Mito-TEMPO, a mitochondria-specific antioxidant) before the administration of cisplatin. Disruption of cilia was evaluated by the detection of ciliary proteins and fragments in the bronchoalveolar lavage fluid (BALF). Cisplatin caused the thickening of interalveolar septa, infiltration of immune cells into the interalveolar septa, and increased protein concentration and total cell number in the BALF. Cisplatin also increased ciliary fragments and proteins in the BALF. In the lungs, cisplatin increased the production of hydrogen peroxide, lipid peroxidation, and apoptosis, while decreasing manganese superoxide dismutase, isocitrate dehydrogenase 2, and catalase expression. Treatment with Mito-TEMPO prevented cisplatin-induced lung damage, ciliary fragmentation, oxidative stress, and apoptosis. In conclusion, by increasing oxidative stress in the lung, cisplatin induces lung cell damage, disruption of cilia, and release of disrupted cilia into the BALF. This suggests that cisplatin-induced lung damage can damage the cilia, manifesting as increased ciliary proteins in the BALF.
CHAPTER I. A study on the relationship between disruption of lung cilia and oxidative stress in remote lung injury after kidney ischemia/reperfusion.
Acute kidney injury (AKI) induces distant organ injury, which is a serious problem in patients with AKI. Recent studies have demonstrated that distant organ injury is associated with oxidative stress and damage of cilium, an axoneme-based cellular organelle. However, the role of oxidative stress and damage of cilia in AKI-induced lung injury remains to be defined. Here, we investigated whether AKI-induced lung injury is associated with mitochondrial oxidative stress and cilia disruption of lung cells. AKI was induced in isocitrate dehydrogenase 2 (Idh2, a mitochondrial antioxidant enzyme)-deleted (Idh2-/-) and wild-type (Idh2+/+) mice by kidney ischemia-reperfusion (IR). A group of mice were treated with Mito-TEMPO, a mitochondrial-specific antioxidant. Kidney IR caused lung injuries, including alveolar septal thickening, alveolar damage, and neutrophil accumulation in the lung, and increased protein concentration and total cell number in bronchoalveolar lavage fluid (BALF). In addition, kidney IR resulted in fragmentation of lung epithelial cell cilia and release of them into BALF. Kidney IR also increased the production of superoxide, lipid peroxidation, and mitochondrial and nuclei DNA oxidation in lungs, and decreased IDH2 expression. Lung oxidative stress and lung injury were depended on the degree of kidney injury. Idh2 deletion exacerbated kidney IR-induced lung injuries. Treatment with Mito-TEMPO attenuated kidney IR-induced lung injuries, with greater attenuation in Idh2-/- than Idh2+/+ mice. Our data demonstrate that AKI induces the disruption of cilia and the damage of cells via oxidative stress in lung epithelial cells, which leads to the release of disrupted ciliary fragments into BALF. These findings suggest that cilia damage could be a new pathway in AKI-induced acute lung injury, and that the detection of ciliary proteins and fragments in BALF could be used as a marker of lung injury.CHAPTER II. A study on the relationship between disruption of lung cilia and oxidative stress in remote lung injury after cisplatin administration.
Cisplatin (cis-diamminedichloroplatinum II) is widely used for the treatment of cancer, but its cellular toxicity, especially in the form of oxidative stress, limits its use in multiple organs including the lungs. As a cellular organelle, cilia play an important role in cellular function and can be damaged by oxidative stress. However, the effect of cisplatin-induced lung toxicity on cilia has not yet been defined. Herein, we investigated the association of cilia and oxidative stress with cisplatin-induced lung damage. Mice were administered with cisplatin. Some mice were treated with 2-(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl-4-ylamino)-2-oxoethyl) triphenylphosphonium chloride (Mito-TEMPO, a mitochondria-specific antioxidant) before the administration of cisplatin. Disruption of cilia was evaluated by the detection of ciliary proteins and fragments in the bronchoalveolar lavage fluid (BALF). Cisplatin caused the thickening of interalveolar septa, infiltration of immune cells into the interalveolar septa, and increased protein concentration and total cell number in the BALF. Cisplatin also increased ciliary fragments and proteins in the BALF. In the lungs, cisplatin increased the production of hydrogen peroxide, lipid peroxidation, and apoptosis, while decreasing manganese superoxide dismutase, isocitrate dehydrogenase 2, and catalase expression. Treatment with Mito-TEMPO prevented cisplatin-induced lung damage, ciliary fragmentation, oxidative stress, and apoptosis. In conclusion, by increasing oxidative stress in the lung, cisplatin induces lung cell damage, disruption of cilia, and release of disrupted cilia into the BALF. This suggests that cisplatin-induced lung damage can damage the cilia, manifesting as increased ciliary proteins in the BALF.
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