최근 고령화 및 복지 사회로의 진입 속도가 가속화되고 바이오 헬스케어 시장의 패러다임이 질병의 예방과 관리로 전환되고 있다. 이로 미루어볼 때, 의료비 지출이 증가하고, 높은 수준의 의료서비스, 효율적인 헬스케어에 대한 수요의 증가가 예상된다. 또한, 의료기술의 발달로 인하여, 제약산업의 성장 가능성 역시 매우 높을 것으로 전망하고 있다. 이로 인해, 경제적이고 효과적인 치료제 개발의 필요성이 대두되고 있으며, 나아가, 맞춤형 약물 투약 시스템이 중요한 화두로 떠오르고 있다. 하지만, 효능이 확인된 기능성 약물들은 높은 확률로 난용특성 (< 10)과 낮은 생체 이용율을 보이며, 신약 개발 실패 원인의 상당 비율 (약 40 %)을 차지하고 있다. 이에, 다양한 난용성 물질의 표적 전달과 방출 제어 및 서방성 확보를 위한 지능형, 맞춤형 ...
최근 고령화 및 복지 사회로의 진입 속도가 가속화되고 바이오 헬스케어 시장의 패러다임이 질병의 예방과 관리로 전환되고 있다. 이로 미루어볼 때, 의료비 지출이 증가하고, 높은 수준의 의료서비스, 효율적인 헬스케어에 대한 수요의 증가가 예상된다. 또한, 의료기술의 발달로 인하여, 제약산업의 성장 가능성 역시 매우 높을 것으로 전망하고 있다. 이로 인해, 경제적이고 효과적인 치료제 개발의 필요성이 대두되고 있으며, 나아가, 맞춤형 약물 투약 시스템이 중요한 화두로 떠오르고 있다. 하지만, 효능이 확인된 기능성 약물들은 높은 확률로 난용특성 (< 10)과 낮은 생체 이용율을 보이며, 신약 개발 실패 원인의 상당 비율 (약 40 %)을 차지하고 있다. 이에, 다양한 난용성 물질의 표적 전달과 방출 제어 및 서방성 확보를 위한 지능형, 맞춤형 약물 전달 시스템 기반 신약 개발의 중요성이 대두되고 있다. 연구자들의 지속적인 노력으로, 나노크리스탈, 폴리머나노 입자, 인지질 기반의 나노 전달체 등, 다양한 형태의 약물 전달 시스템이 개발되었다. 이들 중, 인지질 기반의 나노 전달체는 높은 표적 전달성능, 생체 적합성, 방출 제어성능으로 인하여, 많은 주목을 받고 있다. 인지질은 친수성기와 소수성 탄소 사슬로 구성된 양친매성 생체분자로, 세포막의 주요 구성성분이다. 인지질은 수용액 내에서 소수성 상호작용으로 자가조립체를 형성하며, 대표적인 형태로는 내부에 수상 코어를 포함하는 구형의 베시클과 평평한 디스크 형상의 바이셀이 있다. 베시클과 바이셀은 인지질 이중층으로 이루어진 기본적인 형태의 자가조립체로, 과거부터(1960~) 이를 활용한 생화학적 목적의 기초 연구들이 활발하게 진행되어왔다. 또한, 베시클과 바이셀의 합성을 이용한 새로운 형태의 전달 시스템 개발을 위하여 다양한 연구들이 활발히 진행되고 있다. 그 결과로, 연구자들은 필름 수화, 고속 균질화, 초음파, 에멀전 등, 나노 스케일의 자가조립체 제조를 위한 다양한 방법들을 고안하였으나, 기존의 제조 방법들은 입자의 크기 제어, 입자의 균일도 및 안정성 확보가 어려워, 이를 개선하기 위한 관심이 지속되고 있다. 미세유체 시스템은, 마이크로 스케일의 채널 내 미세유동을 활용하여 대상 물질 간 상호작용 분석, 정밀한 화학반응 제어, 물질 합성을 비롯한 다양한 응용이 가능한 기술이다. 최근까지, 핵 형성 원리를 이용한 나노침전을 미세유동으로 구현하여 높은 균일도의 나노입자를 합성하기 위한 연구들이 활발하게 진행되고 있다. 또한, 이를 활용하여 인지질 자가조립체를 정밀한 제어 환경에서 합성하고자 하는 다양한 시도들이 지속되고 있다. 본 연구에서는, 미세유체 시스템 기반의 인지질 자가조립체의 합성 방법과 이를 제어하기 위한 주요한 변수들에 대한 연구를 실시하였다. 유체집속 혼합 시스템 및 마이크로믹서 시스템을 활용하여 DMPC/DHPC 기반의 베시클과 바이셀을 제조하였고, 혼합 특성, 입자의 크기, 지질 멤브레인의 물리화학적 특성 분석을 통해서 정밀한 전달체 제조를 위한 파라미터들에 대한 조사를 실시하였다. 첫째로, 솔벤트와 완충액의 유체집속 환경에서 발생하는 확산 지배적 혼합을 이용한 베시클의 합성과 기계적 제어 변수들에 대한 연구를 실시하였다. 채널 폭 80 , 높이 80 스케일의 유동채널을 활용하여, 솔벤트와 완충액의 유량 비 (FRR, 총 유량(TFR) = 2,000 )와 솔벤트의 점도 (EtOH, IPA) 조건에 따른 DMPC 베시클의 직경을 DLS를 통해 측정하였고, 유동해석을 통해 유량 비에 따른 솔벤트 분자의 고갈 양상을 분석하여 조건별 특성화 시간을 산출하였다. 해당 결과들을 바탕으로, 특성화 시간 따른 베시클 직경의 선형적인 변화양상을 확인하였다. 또한, 콜레스테롤과 DHPC 함유 농도에 따른 베시클의 직경을 측정하여, 멤브레인 강성(, )과의 선형적 관계를 확인하였다. 이를 종합하여, 특성화 시간과 멤브레인 강성 조건에 따른 베시클 직경의 예측을 위한 실험적-이론적 모델을 설정하였다. 두 번째로, 위와 동일한 유체집속 미세유체칩을 활용한 바이셀의 합성과 제어 변수들에 대한 연구를 최초로 실시하였다. DMPC를 포함하는 솔벤트 (MeOH)와 DHPC를 포함하는 완충액의 유체집속 (FRR = 19, TFR = 6,000) 환경에서 DMPC/DHPC 바이셀의 합성이 가능함을 확인하였다. DLS, 멤브레인 특성(, ), TEM 이미지를 통하여 인지질 농도에 따른 자가조립체 형성 양상을 분석하였고, 바이셀 형성이 가능한 인지질 농도 범위를 도출하였다. 또한, MeOH 와 EtOH의 혼합 비율로 점도를 제어하여 혼합 시간을 산출하고, 이에 따른 자가조립체 형성 양상을 분석하여 바이셀 형성이 가능한 조건을 산출 하였다. 그리고, 인지질 농도비 (q-value) 변화에 따른 실질 바이셀 구성 농도비(effective q-value)를 31P NNR 분석을 통해 확인하였고, 이를 통해 완충액 내의 단분자 상태의 DHPC 농도 변화양상과 바이셀의 직경 변화를 확인하였다. 세 번째로, 마이크로 믹서를 이용한 바이셀의 연속적인 베시클로의 전환에 대한 연구를 실시하였다. 각기 다른 종류의 미세구조를 포함하는 채널 폭 400 , 높이 100 의 마이크로 믹서의 혼합 효율 ()을 calcein 형광 광도 측정을 통해 분석하였고, 최적의 혼합 성능을 보이는 tilt 타입의 미세유체칩을 선정하였으며, 이를 활용하여, FRR 변화에 따른 바이셀-베시클 전환 실험을 실시하였다. 멤브레인 특성 (, ) 분석을 통해, 마이크로 믹싱칩에서 전환을 유도할 경우, 기존의 단순 유동칩보다 균일하고 정렬된 멤브레인으로 구성된 베시클의 형성이 가능함을 확인하였다. 또한, DLS를 통한 베시클의 직경과 다분산 지수(PDI)를 분석한 결과, FRR이 증가함에 따라 베시클의 직경이 증가함을 확인하였다. 본 연구에서 제시한 미세유체칩 시스템을 통하여, 연속적이고 균일한 인지질 자가조립체 합성이 가능하고, 농도, 멤브레인 특성, 점도, FRR, TFR을 포함하는 다양한 변수들의 조합을 통하여 정밀한 제어가 가능함을 확인하였다. 이 연구를 바탕으로, 리피드 베시클과 바이셀의 전달체로의 활용이 보다 활발해질 것으로 기대하며, 가까운 미래에는 SLN, NLC, LNP를 포함하는 복잡한 인지질 구조체의 합성과 정밀 제어에도 활용 가능할 것으로 기대한다.
최근 고령화 및 복지 사회로의 진입 속도가 가속화되고 바이오 헬스케어 시장의 패러다임이 질병의 예방과 관리로 전환되고 있다. 이로 미루어볼 때, 의료비 지출이 증가하고, 높은 수준의 의료서비스, 효율적인 헬스케어에 대한 수요의 증가가 예상된다. 또한, 의료기술의 발달로 인하여, 제약산업의 성장 가능성 역시 매우 높을 것으로 전망하고 있다. 이로 인해, 경제적이고 효과적인 치료제 개발의 필요성이 대두되고 있으며, 나아가, 맞춤형 약물 투약 시스템이 중요한 화두로 떠오르고 있다. 하지만, 효능이 확인된 기능성 약물들은 높은 확률로 난용특성 (< 10)과 낮은 생체 이용율을 보이며, 신약 개발 실패 원인의 상당 비율 (약 40 %)을 차지하고 있다. 이에, 다양한 난용성 물질의 표적 전달과 방출 제어 및 서방성 확보를 위한 지능형, 맞춤형 약물 전달 시스템 기반 신약 개발의 중요성이 대두되고 있다. 연구자들의 지속적인 노력으로, 나노크리스탈, 폴리머 나노 입자, 인지질 기반의 나노 전달체 등, 다양한 형태의 약물 전달 시스템이 개발되었다. 이들 중, 인지질 기반의 나노 전달체는 높은 표적 전달성능, 생체 적합성, 방출 제어성능으로 인하여, 많은 주목을 받고 있다. 인지질은 친수성기와 소수성 탄소 사슬로 구성된 양친매성 생체분자로, 세포막의 주요 구성성분이다. 인지질은 수용액 내에서 소수성 상호작용으로 자가조립체를 형성하며, 대표적인 형태로는 내부에 수상 코어를 포함하는 구형의 베시클과 평평한 디스크 형상의 바이셀이 있다. 베시클과 바이셀은 인지질 이중층으로 이루어진 기본적인 형태의 자가조립체로, 과거부터(1960~) 이를 활용한 생화학적 목적의 기초 연구들이 활발하게 진행되어왔다. 또한, 베시클과 바이셀의 합성을 이용한 새로운 형태의 전달 시스템 개발을 위하여 다양한 연구들이 활발히 진행되고 있다. 그 결과로, 연구자들은 필름 수화, 고속 균질화, 초음파, 에멀전 등, 나노 스케일의 자가조립체 제조를 위한 다양한 방법들을 고안하였으나, 기존의 제조 방법들은 입자의 크기 제어, 입자의 균일도 및 안정성 확보가 어려워, 이를 개선하기 위한 관심이 지속되고 있다. 미세유체 시스템은, 마이크로 스케일의 채널 내 미세유동을 활용하여 대상 물질 간 상호작용 분석, 정밀한 화학반응 제어, 물질 합성을 비롯한 다양한 응용이 가능한 기술이다. 최근까지, 핵 형성 원리를 이용한 나노침전을 미세유동으로 구현하여 높은 균일도의 나노입자를 합성하기 위한 연구들이 활발하게 진행되고 있다. 또한, 이를 활용하여 인지질 자가조립체를 정밀한 제어 환경에서 합성하고자 하는 다양한 시도들이 지속되고 있다. 본 연구에서는, 미세유체 시스템 기반의 인지질 자가조립체의 합성 방법과 이를 제어하기 위한 주요한 변수들에 대한 연구를 실시하였다. 유체집속 혼합 시스템 및 마이크로믹서 시스템을 활용하여 DMPC/DHPC 기반의 베시클과 바이셀을 제조하였고, 혼합 특성, 입자의 크기, 지질 멤브레인의 물리화학적 특성 분석을 통해서 정밀한 전달체 제조를 위한 파라미터들에 대한 조사를 실시하였다. 첫째로, 솔벤트와 완충액의 유체집속 환경에서 발생하는 확산 지배적 혼합을 이용한 베시클의 합성과 기계적 제어 변수들에 대한 연구를 실시하였다. 채널 폭 80 , 높이 80 스케일의 유동채널을 활용하여, 솔벤트와 완충액의 유량 비 (FRR, 총 유량(TFR) = 2,000 )와 솔벤트의 점도 (EtOH, IPA) 조건에 따른 DMPC 베시클의 직경을 DLS를 통해 측정하였고, 유동해석을 통해 유량 비에 따른 솔벤트 분자의 고갈 양상을 분석하여 조건별 특성화 시간을 산출하였다. 해당 결과들을 바탕으로, 특성화 시간 따른 베시클 직경의 선형적인 변화양상을 확인하였다. 또한, 콜레스테롤과 DHPC 함유 농도에 따른 베시클의 직경을 측정하여, 멤브레인 강성(, )과의 선형적 관계를 확인하였다. 이를 종합하여, 특성화 시간과 멤브레인 강성 조건에 따른 베시클 직경의 예측을 위한 실험적-이론적 모델을 설정하였다. 두 번째로, 위와 동일한 유체집속 미세유체칩을 활용한 바이셀의 합성과 제어 변수들에 대한 연구를 최초로 실시하였다. DMPC를 포함하는 솔벤트 (MeOH)와 DHPC를 포함하는 완충액의 유체집속 (FRR = 19, TFR = 6,000) 환경에서 DMPC/DHPC 바이셀의 합성이 가능함을 확인하였다. DLS, 멤브레인 특성(, ), TEM 이미지를 통하여 인지질 농도에 따른 자가조립체 형성 양상을 분석하였고, 바이셀 형성이 가능한 인지질 농도 범위를 도출하였다. 또한, MeOH 와 EtOH의 혼합 비율로 점도를 제어하여 혼합 시간을 산출하고, 이에 따른 자가조립체 형성 양상을 분석하여 바이셀 형성이 가능한 조건을 산출 하였다. 그리고, 인지질 농도비 (q-value) 변화에 따른 실질 바이셀 구성 농도비(effective q-value)를 31P NNR 분석을 통해 확인하였고, 이를 통해 완충액 내의 단분자 상태의 DHPC 농도 변화양상과 바이셀의 직경 변화를 확인하였다. 세 번째로, 마이크로 믹서를 이용한 바이셀의 연속적인 베시클로의 전환에 대한 연구를 실시하였다. 각기 다른 종류의 미세구조를 포함하는 채널 폭 400 , 높이 100 의 마이크로 믹서의 혼합 효율 ()을 calcein 형광 광도 측정을 통해 분석하였고, 최적의 혼합 성능을 보이는 tilt 타입의 미세유체칩을 선정하였으며, 이를 활용하여, FRR 변화에 따른 바이셀-베시클 전환 실험을 실시하였다. 멤브레인 특성 (, ) 분석을 통해, 마이크로 믹싱칩에서 전환을 유도할 경우, 기존의 단순 유동칩보다 균일하고 정렬된 멤브레인으로 구성된 베시클의 형성이 가능함을 확인하였다. 또한, DLS를 통한 베시클의 직경과 다분산 지수(PDI)를 분석한 결과, FRR이 증가함에 따라 베시클의 직경이 증가함을 확인하였다. 본 연구에서 제시한 미세유체칩 시스템을 통하여, 연속적이고 균일한 인지질 자가조립체 합성이 가능하고, 농도, 멤브레인 특성, 점도, FRR, TFR을 포함하는 다양한 변수들의 조합을 통하여 정밀한 제어가 가능함을 확인하였다. 이 연구를 바탕으로, 리피드 베시클과 바이셀의 전달체로의 활용이 보다 활발해질 것으로 기대하며, 가까운 미래에는 SLN, NLC, LNP를 포함하는 복잡한 인지질 구조체의 합성과 정밀 제어에도 활용 가능할 것으로 기대한다.
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