알츠하이머병은 만성 신경퇴행성 질환으로, 타우 단백질의 과인산화로 인한 신경섬유 엉킴에의해 발병한다. O-GlcNAcase(OGA)는 타우에서 O-linked β-N- Acetylglucosaminoglucose 제거를 촉매한다. 따라서, OGA를 억제하는 저분자 물질을 개발하며 O-GlcNAcylated tau 를 증가시키면 타우의 과인산화를 감소시킬 수 있다. 우리는 Thiamet-G의 구조를 기반으로 비당류 OGA 억제제의 설계 및 합성 연구를 진행했다. 다양한 유도체를 합성하였으며 그 중, 화합물 33e는 65 nM의 IC50 값을 보이나 세포독성이 없었다. 혈액뇌관문 투과 시험에서는 Thiamet-G 보다 우수한 투과성을 보였으며 Human lysosomal β-aminohexosidase A에 대한 저해활성을 나타내지 않았기에 OGA선택적을 갖는 것을 밝혔다. 또한 분자 모델링 연구를 통하여 33e가 강한 수소결합과 소수성 상호작용을 통해OGA에 결합하는 것으로 나타났다 . 이러한 발견은 33e가 알츠하이머 치료제로서 개발 가능성이 있음을 보여주었다.
알츠하이머병은 만성 신경퇴행성 질환으로, 타우 단백질의 과인산화로 인한 신경섬유 엉킴에의해 발병한다. O-GlcNAcase(OGA)는 타우에서 O-linked β-N- Acetylglucosaminoglucose 제거를 촉매한다. 따라서, OGA를 억제하는 저분자 물질을 개발하며 O-GlcNAcylated tau 를 증가시키면 타우의 과인산화를 감소시킬 수 있다. 우리는 Thiamet-G의 구조를 기반으로 비당류 OGA 억제제의 설계 및 합성 연구를 진행했다. 다양한 유도체를 합성하였으며 그 중, 화합물 33e는 65 nM의 IC50 값을 보이나 세포독성이 없었다. 혈액뇌관문 투과 시험에서는 Thiamet-G 보다 우수한 투과성을 보였으며 Human lysosomal β-aminohexosidase A에 대한 저해활성을 나타내지 않았기에 OGA선택적을 갖는 것을 밝혔다. 또한 분자 모델링 연구를 통하여 33e가 강한 수소결합과 소수성 상호작용을 통해OGA에 결합하는 것으로 나타났다 . 이러한 발견은 33e가 알츠하이머 치료제로서 개발 가능성이 있음을 보여주었다.
Alzheimer's disease (AD) is a chronic neurodegenerative disease. The formation of neurofibrillary tangles, caused by hyperphosphorylation of tau protein, is one of the most prominent pathological events in the appearance and development of Alzheimer’s disease. O-GlcNAcylation, a post-translational m...
Alzheimer's disease (AD) is a chronic neurodegenerative disease. The formation of neurofibrillary tangles, caused by hyperphosphorylation of tau protein, is one of the most prominent pathological events in the appearance and development of Alzheimer’s disease. O-GlcNAcylation, a post-translational modification, could protect tau protein from pathological tau-induced abnormal hyperphosphorylation in Alzheimer's disease (AD). O-GlcNAcase (OGA) catalyzes the removal of O-linked β-N-acetylglucosaminoglucose (O-GlcNAc) from tau. Therefore, using small molecule inhibitors to inhibit OGA would be a feasible way to increase O-GlcNAcylated tau levels to reduce tau hyperphosphorylation. We designed a novel non-saccharide scaffold for OGA inhibitors based on the structure of Thiamet-G. A series of target compounds were synthesized. Among them, compound 33e exhibited an IC50 value of 65 nM in vitro, no cytotoxicity, potential BBB permeability, and no inhibition on human lysosomal β-aminohexosidase A. In addition, molecular modeling studies showed that 33e bind to OGA via strong H-bonds and hydrophobic interactions. Overall, these findings suggest that 33e might be used as a potential AD therapeutic compound for the treatment of tau-related AD.
Alzheimer's disease (AD) is a chronic neurodegenerative disease. The formation of neurofibrillary tangles, caused by hyperphosphorylation of tau protein, is one of the most prominent pathological events in the appearance and development of Alzheimer’s disease. O-GlcNAcylation, a post-translational modification, could protect tau protein from pathological tau-induced abnormal hyperphosphorylation in Alzheimer's disease (AD). O-GlcNAcase (OGA) catalyzes the removal of O-linked β-N-acetylglucosaminoglucose (O-GlcNAc) from tau. Therefore, using small molecule inhibitors to inhibit OGA would be a feasible way to increase O-GlcNAcylated tau levels to reduce tau hyperphosphorylation. We designed a novel non-saccharide scaffold for OGA inhibitors based on the structure of Thiamet-G. A series of target compounds were synthesized. Among them, compound 33e exhibited an IC50 value of 65 nM in vitro, no cytotoxicity, potential BBB permeability, and no inhibition on human lysosomal β-aminohexosidase A. In addition, molecular modeling studies showed that 33e bind to OGA via strong H-bonds and hydrophobic interactions. Overall, these findings suggest that 33e might be used as a potential AD therapeutic compound for the treatment of tau-related AD.
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