Chapter1. 키토산 수화젤에 탑재된 독소루비신 로딩 리포좀을 통한 비수술적 국소항암치료제 항암화학요법은 심각한 부작용을 동반한다. 따라서 본 연구는 주사 가능한 국소 약물 저장소 시스템으로 키토산 ...
Chapter1. 키토산 수화젤에 탑재된 독소루비신 로딩 리포좀을 통한 비수술적 국소항암치료제 항암화학요법은 심각한 부작용을 동반한다. 따라서 본 연구는 주사 가능한 국소 약물 저장소 시스템으로 키토산 하이드로겔 속에 금 입자를 표지한 리포좀 형태의 독소루비신 (CH-HG-GLDOX)을 개발하였다. CH-HG-GLDOX는 수술 없이 종양 조직에 직접 주입할 수 있으며, 종양부위에서 항암화학제의 저장소 역할을 할 수 있다. 또한, CH-HG-GLDOX는 외부의 근적외선 조사를 통해 방출을 조절하여 종양 성장을 억제하고 항암화학제와 관련된 독성을 감소 시킬 수 있다. CH-HG-GLDOX와 나노입자 기반 백신의 병용치료는 세포독성 CD8+ T 세포 면역을 증가시켜 치료 효능을 향상시켰다. CH-HG-GLDOX는 국소 약물 전달 및 약물의 제어 방출을 위한 전략적인 치료 접근 방식을 제공하여 항암화학제의 독성을 감소시킨다. 여기에서 우리는 화학 요법과 면역 요법, 그리고 나노의학 응용 분야에 대한 조합 전략을 제안한다.
Chapter 2. SiRNA 기반 면역체크포인트 억제를 통한 항암면역치료제 종양 세포는 PD-L1과 같은 면역 체크포인트의 발현을 통해 세포독성 CD8+ T 세포의 PD-1 과 결합하여 면역 반응을 회피한다. 이러한 작용을 극복하기 위해 항체 기반 면역 관문 차단제(예: anti-PD-1 및 anti-PD-L1)가 개발되어 항암 면역 치료제로 사용되고 있다. 그러나 이러한 치료적 효능은 전체에서 15~20%로 제한된다. 또한 PD-L1은 종양 세포에서 밖으로 분비되어 종양 미세 환경에서 항체 매개 중화/억제 반응을 방해한다. 따라서, 항암 면역 치료 효과를 증가시키기 위해서는 새로운 접근방법이 필요하다. 본 연구에서 siRNA 기반의 치료방법이 기존의 항체 기반 치료방법에 비해, CD8+ T 세포 기능을 복원하고 종양 성장을 유의하게 억제하였다. 또한, NP 기반 항암백신과 siRNA 기반 치료제의 조합이 대조군 및 항체 기반 치료와 비교하여 종양 성장의 현저한 억제를 초래한다는 것을 입증하였다. 본 연구 결과는 면역 체크포인트 침묵을 위해 PLGA(PD-L1 siRNA + PD-1 siRNA)-NP를 사용하는 항암 면역 요법이 기존 항체기반 치료제의 제한점을 극복 할 수 있는 접근법임을 제안한다.
Chapter1. 키토산 수화젤에 탑재된 독소루비신 로딩 리포좀을 통한 비수술적 국소항암치료제 항암화학요법은 심각한 부작용을 동반한다. 따라서 본 연구는 주사 가능한 국소 약물 저장소 시스템으로 키토산 하이드로겔 속에 금 입자를 표지한 리포좀 형태의 독소루비신 (CH-HG-GLDOX)을 개발하였다. CH-HG-GLDOX는 수술 없이 종양 조직에 직접 주입할 수 있으며, 종양부위에서 항암화학제의 저장소 역할을 할 수 있다. 또한, CH-HG-GLDOX는 외부의 근적외선 조사를 통해 방출을 조절하여 종양 성장을 억제하고 항암화학제와 관련된 독성을 감소 시킬 수 있다. CH-HG-GLDOX와 나노입자 기반 백신의 병용치료는 세포독성 CD8+ T 세포 면역을 증가시켜 치료 효능을 향상시켰다. CH-HG-GLDOX는 국소 약물 전달 및 약물의 제어 방출을 위한 전략적인 치료 접근 방식을 제공하여 항암화학제의 독성을 감소시킨다. 여기에서 우리는 화학 요법과 면역 요법, 그리고 나노의학 응용 분야에 대한 조합 전략을 제안한다.
Chapter 2. SiRNA 기반 면역체크포인트 억제를 통한 항암면역치료제 종양 세포는 PD-L1과 같은 면역 체크포인트의 발현을 통해 세포독성 CD8+ T 세포의 PD-1 과 결합하여 면역 반응을 회피한다. 이러한 작용을 극복하기 위해 항체 기반 면역 관문 차단제(예: anti-PD-1 및 anti-PD-L1)가 개발되어 항암 면역 치료제로 사용되고 있다. 그러나 이러한 치료적 효능은 전체에서 15~20%로 제한된다. 또한 PD-L1은 종양 세포에서 밖으로 분비되어 종양 미세 환경에서 항체 매개 중화/억제 반응을 방해한다. 따라서, 항암 면역 치료 효과를 증가시키기 위해서는 새로운 접근방법이 필요하다. 본 연구에서 siRNA 기반의 치료방법이 기존의 항체 기반 치료방법에 비해, CD8+ T 세포 기능을 복원하고 종양 성장을 유의하게 억제하였다. 또한, NP 기반 항암백신과 siRNA 기반 치료제의 조합이 대조군 및 항체 기반 치료와 비교하여 종양 성장의 현저한 억제를 초래한다는 것을 입증하였다. 본 연구 결과는 면역 체크포인트 침묵을 위해 PLGA(PD-L1 siRNA + PD-1 siRNA)-NP를 사용하는 항암 면역 요법이 기존 항체기반 치료제의 제한점을 극복 할 수 있는 접근법임을 제안한다.
Chapter1. Non-surgical local chemotherapeutics using chitosan hydrogel containing doxorubicin-loaded liposomes Drug-based chemotherapy is associated with serious side effects. We developed a chemotherapeutic system comprising a chitosan hydrogel (CH-HG) containing gold cluster-labeled liposomal...
Chapter1. Non-surgical local chemotherapeutics using chitosan hydrogel containing doxorubicin-loaded liposomes Drug-based chemotherapy is associated with serious side effects. We developed a chemotherapeutic system comprising a chitosan hydrogel (CH-HG) containing gold cluster-labeled liposomal doxorubicin (DOX) (CH-HG-GLDOX) as an injectable drug depot system. CH-HG-GLDOX can be directly injected into tumor tissue without a surgical procedure, allowing this system to act as a reservoir for liposomal DOX. CH-HG-GLDOX enhanced the retention time of DOX in tumor tissue and controlled its release in response to near-infrared (NIR) irradiation, resulting in significant inhibition of tumor growth and reduced DOX-related toxicity. The combined effect of CH-HG-GLDOX and poly (D,L-lactide-co-glycolic acid) nanoparticle-based vaccines increased cytotoxic CD8+ T cell immunity, leading to enhanced synergistic therapeutic efficacy. CH-HG-GLDOX provides an advanced therapeutic approach for local drug delivery and controlled release of DOX, resulting in reduced toxicity. Here, we suggest a combination strategy for chemo- and immunotherapies, as well as in nanomedicine applications.
Chapter2. Anticancer immunotherapeutics through siRNA-based immune checkpoints silencing Cytotoxic CD8+ T cell-based cancer immunotherapy has been extensively studied wherein tumor cells evade immune responses through the expression of immune checkpoints, such as PD-L1. To overcome these issues, antibody-based immune checkpoint blockades (e.g., anti-PD-1 and anti-PD-L1) have been revolutionized to improve immune response. However, their therapeutic efficacy is limited to 15%–20% in the overall objective response rate. Moreover, PD-L1 is secreted from tumor cells, which can interrupt antibody-mediated immune reactions in the tumor microenvironment. Therefore, novel strategies are needed to improve therapeutic outcomes. We developed poly(lactic-co-glycolic acid) nanoparticles (PLGA-NPs) encapsulating PD-L1 siRNA and PD-1 siRNA as a delivery platform to silence immune checkpoints, which boost the host immune reaction by restoring CD8+ T cell function and promoting cytotoxic CD8+ T cell responses. The proposed system significantly inhibited tumor growth compared to the antibody-based approaches. Additionally, we demonstrated that the combination of NP-based therapeutic vaccine and siRNA-NP resulted in significant inhibition of tumor growth compared to the control and antibody-based treatments. Our findings suggest a potential combination approach against cancer immunotherapy using PLGA (PD-L1 siRNA + PD-1 siRNA)-NP and PLGA (antigen + adjuvant)-NP as a novel immune checkpoint silencing for cancer treatment.
Chapter1. Non-surgical local chemotherapeutics using chitosan hydrogel containing doxorubicin-loaded liposomes Drug-based chemotherapy is associated with serious side effects. We developed a chemotherapeutic system comprising a chitosan hydrogel (CH-HG) containing gold cluster-labeled liposomal doxorubicin (DOX) (CH-HG-GLDOX) as an injectable drug depot system. CH-HG-GLDOX can be directly injected into tumor tissue without a surgical procedure, allowing this system to act as a reservoir for liposomal DOX. CH-HG-GLDOX enhanced the retention time of DOX in tumor tissue and controlled its release in response to near-infrared (NIR) irradiation, resulting in significant inhibition of tumor growth and reduced DOX-related toxicity. The combined effect of CH-HG-GLDOX and poly (D,L-lactide-co-glycolic acid) nanoparticle-based vaccines increased cytotoxic CD8+ T cell immunity, leading to enhanced synergistic therapeutic efficacy. CH-HG-GLDOX provides an advanced therapeutic approach for local drug delivery and controlled release of DOX, resulting in reduced toxicity. Here, we suggest a combination strategy for chemo- and immunotherapies, as well as in nanomedicine applications.
Chapter2. Anticancer immunotherapeutics through siRNA-based immune checkpoints silencing Cytotoxic CD8+ T cell-based cancer immunotherapy has been extensively studied wherein tumor cells evade immune responses through the expression of immune checkpoints, such as PD-L1. To overcome these issues, antibody-based immune checkpoint blockades (e.g., anti-PD-1 and anti-PD-L1) have been revolutionized to improve immune response. However, their therapeutic efficacy is limited to 15%–20% in the overall objective response rate. Moreover, PD-L1 is secreted from tumor cells, which can interrupt antibody-mediated immune reactions in the tumor microenvironment. Therefore, novel strategies are needed to improve therapeutic outcomes. We developed poly(lactic-co-glycolic acid) nanoparticles (PLGA-NPs) encapsulating PD-L1 siRNA and PD-1 siRNA as a delivery platform to silence immune checkpoints, which boost the host immune reaction by restoring CD8+ T cell function and promoting cytotoxic CD8+ T cell responses. The proposed system significantly inhibited tumor growth compared to the antibody-based approaches. Additionally, we demonstrated that the combination of NP-based therapeutic vaccine and siRNA-NP resulted in significant inhibition of tumor growth compared to the control and antibody-based treatments. Our findings suggest a potential combination approach against cancer immunotherapy using PLGA (PD-L1 siRNA + PD-1 siRNA)-NP and PLGA (antigen + adjuvant)-NP as a novel immune checkpoint silencing for cancer treatment.
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