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타크로리무스는 이식 거부반응 등 면역질환 치료를 위한 면역억제제로 사용되고 있으나, 생체이용성이 낮은 난용성 약물로 용해성 향상이 필요한 실정이다. 본 연구에서는 타크로리무스의 가용화를 위한 SMEDDS를 개발하고, QbD 접근법을 통해 최적화하였다. 위험도 평가에 의해 선정된 CQA인 용해율, ...

타크로리무스는 이식 거부반응 등 면역질환 치료를 위한 면역억제제로 사용되고 있으나, 생체이용성이 낮은 난용성 약물로 용해성 향상이 필요한 실정이다. 본 연구에서는 타크로리무스의 가용화를 위한 SMEDDS를 개발하고, QbD 접근법을 통해 최적화하였다. 위험도 평가에 의해 선정된 CQA인 용해율, 에멀젼 크기 및 유화 시간, 그리고 CMA & CPP로 확인된 인자인 오일, 계면활성제 및 보조 계면활성제의 종류와 양. 용해도, 혼화성 및 상도 결과에 기초하여 오일, 계면활성제 및 공분산제의 종류를 결정하였으며, Lauroglycol™ FCC는 오일, Kolliphor® EL은 계면활성제, Transcutol® HP는 보조계면활성제로 결정하였다. 독립변수 및 그 범위는 (X1) 오일량,5~30%, (X2) 계면활성제량, 20~40%, (X3) 보조계면활성제량, 40~75%로 설정하였다. 종속 변수는 15분(Y1) 및 (Y2) 60분에서의 용출률, (Y3) 액적 크기(nm), (Y4) PDI 및 (Y5) 유화 시간(s)으로 설정되었습니다. 혼합물 설계 방법을 통해 설계 공간을 구축하였다. 15분에서의 용출율과 유화시간은 독립변수의 영향을 크게 받지 않았으며, 60분에서의 용출율, 액적크기, PDI는 유의한 영향을 보였다(p < 0.05). Y2, Y3, Y4, 에 대한 X2*X3와 X1*X3의 상호작용 효과, Y3에 대한 X1*X2, Y4에 대한 X1*X2의 상호작용 효과가 유의미하였다(p < 0.05). 그리고 타클로리무스가 탑재된 SMEDDS의 최적화된 포뮬레이션은 만족도 지수(D)로 예측되었으며 예측값 및 실측값과 가장 유사한 것으로 결정되었다. Lauroglycol™ FCC 27.2%, Kollihor® EL 21.9%, Transcutol® HP 50.8%. 최적화된 타코리머스 장착 SMEDDS는 15분에서 95.1 ± 0.6%, 60분에서 98.8 ± 0.8%의 용해율을 보이며 크기는 51.2 ± 2.3nm, PDI 0.216 ± 0.053, 유화 시간은 59.7 ± 1.5초입니다. 최적화된 타크로리무스가 탑재된 SMEDDS와 캡슐은 상온과 가속 저장 조건에서 60일간 안정적이었다. 그 결과, 우리는 타크로리무스가 탑재된 SMEDDS를 개발하고 QbD 접근 방식으로 품질 목표를 달성하는 설계 공간을 구축했다.

Abstract ▼ AI-Helper

Tacrolimus is used as an immunosuppressive agent for the treatment of immune diseases such as transplant rejection, but it is a poorly soluble drug with low bioavailability and there is a need to improve its solubility. In this study, we developed a SMEDDS for the solubilization of tacrolimus, and o...

Tacrolimus is used as an immunosuppressive agent for the treatment of immune diseases such as transplant rejection, but it is a poorly soluble drug with low bioavailability and there is a need to improve its solubility. In this study, we developed a SMEDDS for the solubilization of tacrolimus, and optimized it through a QbD approach. Dissolution rate, emulsion size and emulsification time, which are CQAs selected by risk assessment, and types and amounts of oil, surfactant, and co-surfactant, which are factors affecting identified as CMA & CPP. Type of oil, surfactant and co-surfactant were determined, based on the solubility, miscibility and phase diagram results, Lauroglycol™ FCC as oil, Kolliphor® EL as surfactant and Transcutol® HP as co-surfactant. Independent variables and their ranges were set to (X1) the amount of oil; 5 ∼ 30%, (X2) the amount of surfactant; 20 ∼ 40%, and (X3) the amount of co-surfactant; 40 ∼ 75%. Dependent variables were set to (Y1) dissolution rate at 15 minutes and (Y2) 60 minutes, (Y3) droplet size (nm), (Y4) PDI and (Y5) emulsification time (s). Design space derived by results of mixture design method. Dissolution rate at 15 minutes and emulsification time were not significantly affected by the independent variables, while dissolution rate at 60 minutes, droplet size and PDI showed significant effects (p < 0.05). Interaction effects of X1*X3 on Y2, Y3, Y4 and X2*X3 on Y2, X1*X2 on Y3, X1*X2 on Y4 was significant (p < 0.05). And tacrolimus loaded SMEDDS’s optimized formulation was predicted by desirability index (D) and determined by most similar with predicted responses and actual responses; Lauroglycol™ FCC 27.2%, Kolliphor® EL 21.9%, Transcutol® HP 50.8%. Optimized tacrolimus-loaded SMEDDS shows dissolution rate 95.1 ± 0.6% at 15 minutes and 98.8 ± 0.8% at 60 min, size 51.2 ± 2.3nm, PDI 0.216 ± 0.053, emulsification time 59.7 ± 1.5 sec. Optimized tacrolimus-loaded SMEDDS and capsule were stable in 60 days at room temperature and accelerated storage condition. As a result, we developed tacrolimus-loaded SMEDDS and constructed a design space that achieves the quality target by the QbD approach.

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