지방 분해는 세포 내 protein kinase A (PKA) 의존적으로 진행된다. 우리는 PKA가 p21-activated kinase 4 (PAK4)를 유비퀴틴 유도 후, 제거함을 발견했다. 지방조직 특이적인 PAK4 과발현 쥐 실험 결과, PAK4는 지방분해를 억제하며 비만을 악화시켰다. 반대로, 지방조직 특이적인 PAK4 KO쥐 실험 및 PAK4 ...
지방 분해는 세포 내 protein kinase A (PKA) 의존적으로 진행된다. 우리는 PKA가 p21-activated kinase 4 (PAK4)를 유비퀴틴 유도 후, 제거함을 발견했다. 지방조직 특이적인 PAK4 과발현 쥐 실험 결과, PAK4는 지방분해를 억제하며 비만을 악화시켰다. 반대로, 지방조직 특이적인 PAK4 KO쥐 실험 및 PAK4 억제제 투여 실험 결과에서 KO쥐가 비만과 인슐린 저항성에 덜 노출되었으며, 지방 분해는 항진됨을 확인하였다. 또한, 에너지 소비량과 갈색 지방화 현상이 증가했다. 기전으로는, PAK4가 직접적으로 fatty acid binding protein 4 (FABP4)의 T126과 hormone-sensitive lipase (HSL)의 S565를 인산화 한 후, 두 분자의 결합이 억제됨에 따라 지방분해 과정이 억제되는 것으로 요약된다. 임상 환자군 데이터 확인 결과, 내장지방에서의PAK4의 발현 정도 및 FABP4와 HSL의 인산화 수준은 정상군 대비 비만 환자군에서 높았다. 정리하자면, 지방분해 과정을 억제하는 FABP4의 인산화의 중요성을 확인했으며, 더불어 PAK4의 억제가 비만 치료에 새로운 가능성을 부여할 것으로 보인다.
지방 분해는 세포 내 protein kinase A (PKA) 의존적으로 진행된다. 우리는 PKA가 p21-activated kinase 4 (PAK4)를 유비퀴틴 유도 후, 제거함을 발견했다. 지방조직 특이적인 PAK4 과발현 쥐 실험 결과, PAK4는 지방분해를 억제하며 비만을 악화시켰다. 반대로, 지방조직 특이적인 PAK4 KO쥐 실험 및 PAK4 억제제 투여 실험 결과에서 KO쥐가 비만과 인슐린 저항성에 덜 노출되었으며, 지방 분해는 항진됨을 확인하였다. 또한, 에너지 소비량과 갈색 지방화 현상이 증가했다. 기전으로는, PAK4가 직접적으로 fatty acid binding protein 4 (FABP4)의 T126과 hormone-sensitive lipase (HSL)의 S565를 인산화 한 후, 두 분자의 결합이 억제됨에 따라 지방분해 과정이 억제되는 것으로 요약된다. 임상 환자군 데이터 확인 결과, 내장지방에서의PAK4의 발현 정도 및 FABP4와 HSL의 인산화 수준은 정상군 대비 비만 환자군에서 높았다. 정리하자면, 지방분해 과정을 억제하는 FABP4의 인산화의 중요성을 확인했으며, 더불어 PAK4의 억제가 비만 치료에 새로운 가능성을 부여할 것으로 보인다.
Adipose tissue lipolysis is mediated by cAMP/protein kinase A (PKA)-dependent intracellular signaling. Here, we demonstrate that PKA targets p21-activated kinase 4 (PAK4), leading to its protein degradation. Adipose-specific overexpression of PAK4 in mice attenuates lipolysis and exacerbates diet-in...
Adipose tissue lipolysis is mediated by cAMP/protein kinase A (PKA)-dependent intracellular signaling. Here, we demonstrate that PKA targets p21-activated kinase 4 (PAK4), leading to its protein degradation. Adipose-specific overexpression of PAK4 in mice attenuates lipolysis and exacerbates diet-induced obesity (DIO). Conversely, adipose-specific knockout of Pak4 or the administration of a PAK4 inhibitor in mice ameliorates DIO and insulin resistance while enhancing lipolysis. Pak4 knockout also increases energy expenditure and browning activity. Mechanistically, PAK4 directly phosphorylates fatty acid binding protein 4 (FABP4) at T126 and hormone-sensitive lipase (HSL) at S565, impairing their interaction and thereby reducing lipolysis. Levels of PAK4 and the phosphorylations of FABP4-T126 and HSL-S565 are higher in the visceral fat of obese individuals compared to their lean counterparts. In summary, we have uncovered an important role for FABP4 phosphorylation in regulating adipose lipolysis, and PAK4 inhibition may offer a new therapeutic strategy for the treatment of obesity
Adipose tissue lipolysis is mediated by cAMP/protein kinase A (PKA)-dependent intracellular signaling. Here, we demonstrate that PKA targets p21-activated kinase 4 (PAK4), leading to its protein degradation. Adipose-specific overexpression of PAK4 in mice attenuates lipolysis and exacerbates diet-induced obesity (DIO). Conversely, adipose-specific knockout of Pak4 or the administration of a PAK4 inhibitor in mice ameliorates DIO and insulin resistance while enhancing lipolysis. Pak4 knockout also increases energy expenditure and browning activity. Mechanistically, PAK4 directly phosphorylates fatty acid binding protein 4 (FABP4) at T126 and hormone-sensitive lipase (HSL) at S565, impairing their interaction and thereby reducing lipolysis. Levels of PAK4 and the phosphorylations of FABP4-T126 and HSL-S565 are higher in the visceral fat of obese individuals compared to their lean counterparts. In summary, we have uncovered an important role for FABP4 phosphorylation in regulating adipose lipolysis, and PAK4 inhibition may offer a new therapeutic strategy for the treatment of obesity
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