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문제 정의
- 본 연구에서는 tofisopam의 항불안효과 및 안전성을 검증해 보고자 단일맹검법(single-blind)으로 tofisopam과 lorazepam의 비교연구를 시행하였다.
제안 방법
- 2,3-benzodiazepine계 항불안제인 tofisopam의 항불안 효과 및 안전성을 조사하기 위해 단일맹검 비교연구를 시행하였다. 외래로 내원한 불안 장애 환자 40명을 대상으로 무작위로 tofisopam군과 lorazepam군으로 할당하였으며, 최종 연구를 완결한 환자는 tofisopam군 17명(남자 7명, 여자 10명), lorazepam군은 15명(남자 6명, 여자 9명)이었다.
- 단일맹검 연구방식으로 수행된 open-label, randomized, comparative study로서 연구대상자에게 무작위로 tofisopam 혹은 lorazepam이 투여되었고, 연구 기간은 총 4주간으로 하였다. 연구 시작 전에 모든 환자에게 연구 목적과 방법을 설명한 뒤 연구에 동참하겠다는 일정한 형식의 동의서를 받은 후 연구를 시작하였다.
- 연구기간은 총 4주간으로 하여 약물투여전과 투여 1주후, 2주후, 및 4주후에서 임상상태 및 부작용을 기록하였다. 임상상태는 HAM-A(Hamilton rating scale for anxiety)(Hamilton 1959) 및 CGI(Clinical global impression)(Guy 1976)으로 측정되었다.
- 초기 용량으로 tofisopam은 50mg을 하루 3회 복용하고, lorazepam은 0.75mg을 하루 2회 복용하도록 하였고, 이후 임상 상태와 부작용에 따라 약의 용량을 임의로 증감하여 처방하도록 하였다(일일 최대용량：tofisopam 300mg, lorazepam 3mg). 시험기간중에는 시험약제의 단독투여를 원칙으로 하며, 특히 항정신병약물, 항불안제, 항우울제, 비타민제, 각종 호르몬제, 각종 진통제, 항염증제, 항히스타민제의 병용은 금하였다.
- 외래로 내원한 불안 장애 환자 40명을 대상으로 무작위로 tofisopam군과 lorazepam군으로 할당하였으며, 최종 연구를 완결한 환자는 tofisopam군 17명(남자 7명, 여자 10명), lorazepam군은 15명(남자 6명, 여자 9명)이었다. 초기용량으로 tofisopam군은 50mg을 하루 3회 복용하고, lorazepam군은 0.75mg을 하루 2회 복용하도록 하였으며, 임상상태와 부작용에 따라 용량을 임의로 증감하도록 하였고, 일일 최대 용량은 tofisopam군 300mg, lorazepam군 3mg으로 하였다. 임상상태에 대한 평가는 Hamilton rating scale for anxiety(HAM-A)와 Clinical global impression(CGI)으로 하였으며, 약물 투여전과 투여 1주후, 2주후, 4주후에 측정되었다.
- 환자 선정기간동안 정신병에 대한 병력, 내과적 병력, 신체검사 및 신경학적 검사, 활력징후검사(혈압, 맥박), 혈액학, 간기능, 혈액생화학 검사, 뇨검사, 흉부 X-ray 촬영, 간염 및 매독검사, 갑상선 기능 검사, 그리고 심전도 검사에서 이상이 없는 환자가 본 연구에 선택되었다. 활력징후검사는 약물 투여전과 투여 1주, 2주, 4주후를 비교하였으며, 혈액학, 간기능, 혈액생화학, 뇨, 갑상선 기능, 심전도 검사는 약물투여전과 투여 4주후를 비교하였다.
대상 데이터
- 1997년 7월부터 동년 11월까지 고려대학교 의과대학 부속병원 정신과 외래로 내원한 환자중 DSM-IV(APA 1994)진단기준에 의거하여 불안장애의 진단을 받은 40명을 대상으로 하였다. 포함기준에는 1) 불안증상을 주로 호소하는 환자를 대상으로 HAM-A 총점이 14점 이상인 경우, 2) 배제기준에 속하는 상태나 질환이 없는 경우, 3) 18세 이상의 남녀로 하였다.
- 1997년 7월부터 동년 11월까지 고려대학교 의과대학 부속병원 정신과 외래로 내원한 환자중 DSM-IV(APA 1994)진단기준에 의거하여 불안장애의 진단을 받은 40명을 대상으로 하였다. 포함기준에는 1) 불안증상을 주로 호소하는 환자를 대상으로 HAM-A 총점이 14점 이상인 경우, 2) 배제기준에 속하는 상태나 질환이 없는 경우, 3) 18세 이상의 남녀로 하였다. 배제기준은 1) 임신중인 환자, 알콜 등의 물질사용장애, 최근 2주동안 중추신경계에 영향을 미치는 약물을 복용중인 환자, 2) 정신분열병이나 정신병적 증상을 수반한 기분장애 환자, 3) 이전에 benzodiazepine계 약물에 과민 반응을 보인 환자, 4) 급성 협우각 녹내장 환자, 중증 근무력증 환자, 뇌에 기질적 장애가 있는 환자, 중등도 또는 중증의 호흡부전이 있는 환자로 하였다.
- 2,3-benzodiazepine계 항불안제인 tofisopam의 항불안 효과 및 안전성을 조사하기 위해 단일맹검 비교연구를 시행하였다. 외래로 내원한 불안 장애 환자 40명을 대상으로 무작위로 tofisopam군과 lorazepam군으로 할당하였으며, 최종 연구를 완결한 환자는 tofisopam군 17명(남자 7명, 여자 10명), lorazepam군은 15명(남자 6명, 여자 9명)이었다. 초기용량으로 tofisopam군은 50mg을 하루 3회 복용하고, lorazepam군은 0.
- 환자 선정기간동안 정신병에 대한 병력, 내과적 병력, 신체검사 및 신경학적 검사, 활력징후검사(혈압, 맥박), 혈액학, 간기능, 혈액생화학 검사, 뇨검사, 흉부 X-ray 촬영, 간염 및 매독검사, 갑상선 기능 검사, 그리고 심전도 검사에서 이상이 없는 환자가 본 연구에 선택되었다. 활력징후검사는 약물 투여전과 투여 1주, 2주, 4주후를 비교하였으며, 혈액학, 간기능, 혈액생화학, 뇨, 갑상선 기능, 심전도 검사는 약물투여전과 투여 4주후를 비교하였다.
데이터처리
- 약물투여전과 투여 4주후의 혈액학, 간기능, 생화학적 검사, 갑상선 기능 검사, 그리고 심전도 검사는 Student t-test로 분석하였다. 범주형 자료의 분석은 Chi square test로 분석하였다. 유의수준은 p값을 0.
- 를 이용하여 전산처리하였다. 분석방법은 약물 치료군과 시점을 변인으로 한 two-way repeated-measure ANOVA으로 약물 투여전과 투여 1주, 2주, 4주의 HAM-A, CGI 점수 변화를 분석하였으며, 사후 검정은 Student t-test로 하였다. 약물투여전과 투여 4주후의 혈액학, 간기능, 생화학적 검사, 갑상선 기능 검사, 그리고 심전도 검사는 Student t-test로 분석하였다.
- 분석방법은 약물 치료군과 시점을 변인으로 한 two-way repeated-measure ANOVA으로 약물 투여전과 투여 1주, 2주, 4주의 HAM-A, CGI 점수 변화를 분석하였으며, 사후 검정은 Student t-test로 하였다. 약물투여전과 투여 4주후의 혈액학, 간기능, 생화학적 검사, 갑상선 기능 검사, 그리고 심전도 검사는 Student t-test로 분석하였다. 범주형 자료의 분석은 Chi square test로 분석하였다.
이론/모형
- 연구기간은 총 4주간으로 하여 약물투여전과 투여 1주후, 2주후, 및 4주후에서 임상상태 및 부작용을 기록하였다. 임상상태는 HAM-A(Hamilton rating scale for anxiety)(Hamilton 1959) 및 CGI(Clinical global impression)(Guy 1976)으로 측정되었다. HAM-A는 14개의 불안증상 항목에 대해서 환자의 보고와 면접행동에 근거하여 5점척도로 평가하도록 구성되어 있으며, 2개의 증상요인, 즉 정신적 증상과 신체적 증상 요인으로 나누어져 있다.
- 75mg을 하루 2회 복용하도록 하였으며, 임상상태와 부작용에 따라 용량을 임의로 증감하도록 하였고, 일일 최대 용량은 tofisopam군 300mg, lorazepam군 3mg으로 하였다. 임상상태에 대한 평가는 Hamilton rating scale for anxiety(HAM-A)와 Clinical global impression(CGI)으로 하였으며, 약물 투여전과 투여 1주후, 2주후, 4주후에 측정되었다. 결과는 다음과 같다.
성능/효과
- 1) HAM-A 총점수의 경우, 약물 치료군과 시점을 변인으로 한 two-way repeated-measure ANOVA에서 양군간에 시점에 따른 유의한 차이는 없었다. HAM-A 심리적 불안과 신체적 불안 아척도 점수에서 양군간 시점에 따른 유의한 차이는 없었다.
- 2) CGI의 질병의 전반적인 심각도에서 약물 치료군과 시점을 변인으로 한 two-way repeated-measure ANOVA에서 양군간에 시점에 따른 유의한 차이는 없었다. 각 군에서 CGI 심각도의 시점에 따른 유의한 변화를 나타내었으며, tofisopam군은 1주후부터 lorazepam군은 4주후부터 유의한 감소를 나타내었다.
- 3) 안전성 분석에서 각 군에서 생명징후, 혈액학, 생화학, 심전도, 체중에서 유의한 변화를 보이지 않았다.
- 포함기준에는 1) 불안증상을 주로 호소하는 환자를 대상으로 HAM-A 총점이 14점 이상인 경우, 2) 배제기준에 속하는 상태나 질환이 없는 경우, 3) 18세 이상의 남녀로 하였다. 배제기준은 1) 임신중인 환자, 알콜 등의 물질사용장애, 최근 2주동안 중추신경계에 영향을 미치는 약물을 복용중인 환자, 2) 정신분열병이나 정신병적 증상을 수반한 기분장애 환자, 3) 이전에 benzodiazepine계 약물에 과민 반응을 보인 환자, 4) 급성 협우각 녹내장 환자, 중증 근무력증 환자, 뇌에 기질적 장애가 있는 환자, 중등도 또는 중증의 호흡부전이 있는 환자로 하였다.
- 4) 부작용 면에서 tofisopam군이 lorazepam군보다 각 시점에서 부작용을 호소한 환자수가 적었다.
- 부작용의 기록은 직접적인 질문대신에 자발적인 환자의 호소가 있을 때만 기록하도록 하였다. 부작용의 평가는 약물투여 1주, 2주, 4주후에 환자가 호소한 부작용의 정도에 따라 1) 없다2) 약간은 있으나 크게 장애는 되지 않는다 3) 어느정도 심한 편이다 4) 치료효과보다 부작용의 효과가 더 크다의 4항목으로 나눈 부작용 지표로 평가되었다.
- 4주간 시행된 본 연구에서 tofisopam과 lorazepam간의 항불안 효과에 있어 차이가 없는 것으로 밝혀졌는데, 이는 tofisopam의 항불안 효과가 lorazepam과 동등한 효력을 가졌다는 것을 시사해 준다. 본 연구에서는 각 군에서 시점에 따른 유의한 차이를 나타내었으며, 특히 1주후부터 유의한 효과를 나타내었다.
- CGI 척도의 심각도 평가에서 tofisopam군과 lorazepam군간에 시점에 따른 유의한 차이가 없었으나, 각 군에서 시점에 따른 유의한 호전을 나타내었다. 이는 HAM-A 척도와 마찬가지로 CGI 상에서도 tofisopam과 lorazepam의 임상적 효과가 동등하다는 것을 제시한다.
- 각 군에서 CGI 심각도의 시점에 따른 유의한 변화를 나타내었으며, tofisopam군은 1주후부터 lorazepam군은 4주후부터 유의한 감소를 나타내었다. CGI 호전도에선 각 시점에서 “minimally improved” 이상을 보인 환자군이 tofisopam군이 94.1%로서 lorazepam군 66.7%보다 높았다.
- Tofisopam군은 약물투여전 27.2±10.0, 투여 1주후 23.1±10.1, 투여 2주후 17.0±7.4, 투여 4주후 12.7±6.0으로 시점에 따른 HAM-A 총점수의 유의한 감소를 보였으며(F＝58.66； df＝3.48；p<0.001), 약물투여전과 비교하여 약물투여 1주후부터 유의한 감소(t＝4.33；df＝16；p<0.005)를 나타내었다. Lorazepam군은 약물투여전 28.
- 2) CGI의 질병의 전반적인 심각도에서 약물 치료군과 시점을 변인으로 한 two-way repeated-measure ANOVA에서 양군간에 시점에 따른 유의한 차이는 없었다. 각 군에서 CGI 심각도의 시점에 따른 유의한 변화를 나타내었으며, tofisopam군은 1주후부터 lorazepam군은 4주후부터 유의한 감소를 나타내었다. CGI 호전도에선 각 시점에서 “minimally improved” 이상을 보인 환자군이 tofisopam군이 94.
- HAM-A 심리적 불안과 신체적 불안 아척도 점수에서 양군간 시점에 따른 유의한 차이는 없었다. 각 군에서 HAM-A 총점수의 시점에 따른 유의한 변화를 나타내었으며, 양군 모두 1주후부터 유의한 감소를 나타내었다.
- 각 군에서 혈압, 맥박수의 생명징후는 약물투여전과 비교하여 투여 1주후, 2주후, 4주후 유의한 변화는 없었다(Table 5).
- 결론적으로 본 연구에서 tofisopam이 lorazepam과 유사한 항불안효과를 가지고 있으며, 부작용 면에서는 lorazepam보다 경미하였다.
- 이는 HAM-A 척도와 마찬가지로 CGI 상에서도 tofisopam과 lorazepam의 임상적 효과가 동등하다는 것을 제시한다. 그러나 CGI의 호전도 평가에선 치료종결 시점인 4주후에“minimally improved”이상의 호전을 보인 환자가 topisopam군이 94.1%로서 lorazepam군 66.7%보다 높았다. 이러한 결과는 단일맹검법에 의해 측정된 관찰자 편견(observer bias)으로 생각될 수도 있겠으나, 양군간에 HAM-A, CGI 점수의 통계적인 유의성은 없었지만 시점에 따른 점수의 추세에선 각 시점마다 tofisopam군이 lorazepam군보다 낮은 점수를 나타내었다는 점, tofisopam의 경우 CGI에서 1주부터 효과적이었으나, lorazepam의 경우는 4주부터 효과가 있었다는 점들이 임상호전도의 측정에 반영되었을 것으로 사료된다.
- 안전성 면에서는 두 약물 모두 활력징후, 혈액학적검사, 생화학적 검사, 및 심전도에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 그러나 부작용의 평가에선 전체적으로 tofisopam이 lorazepam에 비해 부작용이 경미하였으며, 특히 4주후의 부작용의 평가에서 전혀 부작용을 느끼지 않는 환자가 tofisopam군이 lorazepam군에 비해 많았다는 점에서 강조되어질 수 있다. 특히 tofisopam군은 구갈, 불면 등의 부작용을 호소한데 반해 lorazepam군은 졸리움, 진정, 피로감 등의 부작용을 주로 호소하였는데, 전자의 군에서 진정작용이 거의 없고, 오히려 불면 등의 각성 상태를 유발할 수 있다는 사실은 임상적으로 중요한 의미를 갖을 수 있다.
- 약물 치료군과 시점을 변인으로 한 양군간의 시점에 따른 HAM-A 총점수의 유의한 차이가 없었다(Table 3). 또한 HAM-A 척도를 심리적 불안과 신체적 불안 아척도로 세분해 보았을 때, 양군간 시점에 따른 심리적 불안과 신체적 불안 아척도의 유의한 차이는 없었다(Table 3).
- 4주간 시행된 본 연구에서 tofisopam과 lorazepam간의 항불안 효과에 있어 차이가 없는 것으로 밝혀졌는데, 이는 tofisopam의 항불안 효과가 lorazepam과 동등한 효력을 가졌다는 것을 시사해 준다. 본 연구에서는 각 군에서 시점에 따른 유의한 차이를 나타내었으며, 특히 1주후부터 유의한 효과를 나타내었다. 이러한 결과는 이전에 개방연구에서 불안증상을 보이는 환자에서 tofisopam이 유의한 효과를 나타내었다는 보고들과 일치하는 소견이다(김승태 등 1997；Molcan등 1980；Valady등 1975).
- 둘째, 대상수가 적었다. 셋째, 인구학적 변인에서 성별, 연령, 학력, 결혼 상태, 진단 등은 통제되었으나, 기타 연구에 영향을 줄 수 있는 비특이적 변인-예를들면, 지지정신치료의 영향- 등의 변인은 충분하게 통제되지 못하였다.
- 안전성 면에서는 두 약물 모두 활력징후, 혈액학적검사, 생화학적 검사, 및 심전도에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 그러나 부작용의 평가에선 전체적으로 tofisopam이 lorazepam에 비해 부작용이 경미하였으며, 특히 4주후의 부작용의 평가에서 전혀 부작용을 느끼지 않는 환자가 tofisopam군이 lorazepam군에 비해 많았다는 점에서 강조되어질 수 있다.
- 7%로 증가되었다(Table 4). 연구종결 시점인 투여 4주후에 “minimally improved” 이상의 호전된 환자가 tofisopam군이 lorazepam군에 비해 많았다(각각 94.1% 대 66.7%).
- 7%보다 높았다. 이러한 결과는 단일맹검법에 의해 측정된 관찰자 편견(observer bias)으로 생각될 수도 있겠으나, 양군간에 HAM-A, CGI 점수의 통계적인 유의성은 없었지만 시점에 따른 점수의 추세에선 각 시점마다 tofisopam군이 lorazepam군보다 낮은 점수를 나타내었다는 점, tofisopam의 경우 CGI에서 1주부터 효과적이었으나, lorazepam의 경우는 4주부터 효과가 있었다는 점들이 임상호전도의 측정에 반영되었을 것으로 사료된다.
- 이상에서 tofisopam은 lorazepam과 유사한 항불안효과를 보였으며, 내약성은 lorazepam에 비해 우수하였다.
- 질병의 전반적인 심각도 평가에서 tofisopam군은 약물투여전 4.5±1.1, 투여 1주후 4.1±0.9, 투여 2주후 3.4±0.6, 투여 4주후 2.8±0.6으로 시점에 따른 CGI 점수의 유의한 감소를 보였으며(F＝31.5；df＝3/48；p<0.001), 약물투여전과 비교하여 약물투여 1주후부터 유의한 감소(t＝3.35；df＝16；p<0.005)를 나타내었다. Lorazepam군은 약물투여전 4.
- 질병의 호전도에서 tofisopam군은 “minimally improved” 이상으로 호전된 환자가 투여 1주후 64.7%, 2주후 94.1%, 4주후 94.1%로 증가되었으며, lorazepam군은 “minimally improved” 이상으로 호전된 환자가 투여 1주후 40.0%, 2주후 66.7%, 4주후 66.7%로 증가되었다(Table 4). 연구종결 시점인 투여 4주후에 “minimally improved” 이상의 호전된 환자가 tofisopam군이 lorazepam군에 비해 많았다(각각 94.
- 특히 tofisopam군은 구갈, 불면 등의 부작용을 호소한데 반해 lorazepam군은 졸리움, 진정, 피로감 등의 부작용을 주로 호소하였는데, 전자의 군에서 진정작용이 거의 없고, 오히려 불면 등의 각성 상태를 유발할 수 있다는 사실은 임상적으로 중요한 의미를 갖을 수 있다. 첫째로 tofisopam은 정신운동이 지체된 우울증 환자에서 불안을 호소할 경우 선택적으로 항불안 효과를 기대할 수 있으며, 둘째로 본 연구에서와 같이 일일 3회 분복보다는 아침과 점심에 투여하는 것이 바람직하다.
후속연구
- 본 연구의 제한점으로는 첫째, 본 연구는 단일맹점비교연구로서 관찰자 편견을 배제할 수 없다는 점이다. 약물 효과에 대한 연구는 이중맹검 교차시험(double-blind cross-over trial)이 가장 이상적이다.
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