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문제 정의
- 항생제와 진통소염제 모두 빈번히 처방되는 약물 중의 하나이며 또한 임상적인 측면에서도 병용투여 가능성이 높은 바, 본 연구에서는 토끼를 이용하여 씨프로플록시신과 이부프로펜을 병용경구투여한 후 이부프로펜이 씨프로플록사신의 생체이용률에 미치는 영향을 검토하였다. 또한 이부프로펜의 투여량을 변화시켜 병용 투여된 이부프로펜의 양에 따라서도 생체이용률에 미치는 영향이 차이가 있는 지를 비교하였다.
제안 방법
- 또한 이부프로펜의 투여량을 변화시켜 병용 투여된 이부프로펜의 양에 따라서도 생체이용률에 미치는 영향이 차이가 있는 지를 비교하였다.
- 4 kg의 숫컷 New Zealand white rabbit를 사용하였다. 물과 사료는 자유로이 섭취할 수 있도록 하였고 약 7일간의 순화과정을 거친 후 혈액학적 및 혈액생화학적 검사를 실시하였으며 Mitruka 등分의 자료를 바탕으로 검사치가 정상 범위안에 있는 토끼만을 본 실험에 사용하였다.
- 약물투여 및 채혈 -토끼를 씨프로플록사신(60 m以 kg) 단독경구투여군, 씨프로플록사신(60 ㎎/㎏)과 저용량의 이부프로펜(60 ㎎/㎏) 병용경구투여군 및 고용량의 이부프로펜(240 m&kg) 병용경구투여군 3군으로 나누고, Maeda 등的)의 방법에 따라 실험전날 오후 3시에 투명 아크릴판(내경 5 cm, 외경 28 cm, 두께 0.2 cm, 무게 약 110 g)으로 만든 칼(cangue)을 씌운 후 다음날 아침 9시까지 절식시켰다.
- 씨프로플록사신은 30 mg/m/의 농도로 조제하였고 이부프로펜은 해당용량(60 m以kg 또는 240 ㎎/㎏)을현탁시켜 stomach tube를 통해 투여한 후 약 10 m/ 의 물을 더 투여하였다. 약물투여 직전과 투여 후 20, 40, 60, 80, 100, 120, 180, 240, 360 및 480분에 각각 3 血씩 귀정맥으로부터 채혈하여 응고시킨 후 1 시간내에 원심분리하여 혈청을 얻었다.
- 물을 더 투여하였다. 약물투여 직전과 투여 후 20, 40, 60, 80, 100, 120, 180, 240, 360 및 480분에 각각 3 血씩 귀정맥으로부터 채혈하여 응고시킨 후 1 시간내에 원심분리하여 혈청을 얻었다. 분리된 혈청은 분석하기 전까지 -20℃에서 냉동보관하였다.
- 이 혼합물을 2, 500 g에서 10분간 원심분리하여 상층액을 취하였다. HPLC-UV detector system(Waters Associates Inc., Milford, MA)을 이용하여 혈청중의 씨프로플록사신을 분석하였다. 검출기로는 Model 991 photodiode array detector 를 사용하였으며 파장 277 nm에서 씨프로플록사신을정량하였다.
- 씨프로플록사신 표준액을 조제한 후 혈중 씨프로플록사신 0.15-5.0 ng/m/ 농도 범위에서 시료와 동일처리 분석하여 구한 각 표준액의 피이크로부터 검량 선을 구한 뒤 각 시료에서 얻은 씨프로플록사신 면적을 외삽하여 씨프로플록사신 농도를 정량하였다.
- 약동력학적 분석 및 통계처리 - 시간경과에 따른 각각의 혈청중 씨프로플록사신 농도로부터 다음의 약동력학 변수치를 계산하였다. 최고혈청중농도((:响)와 최고 혈청 중농도 도달시간(Tmax)은 혈청중 약물농도■시간 곡선에서 관찰된 값을 직접 사용하였고 흡수속도정수 (Ka) 및 배설속도 정수(Ke)는 Gilbaldi 등*)의 잔차법을 이용하여 구하였으며 최종 배설상의 반감기 (Te)는 다음 식으로부터 계산하였다.
- 혈청중약물농도 - 간곡선하면적(AUCoq)은 trapezoidal rule과 extrapolation method# 이용하여 혈청 중 약물농도■시간곡선으로부터 구하였는데 약물의 농도가 같거나 증가할 경우에는 linear trapezoidal rule을, 농도가 감소할 경우에는 logarithmic trapezoidal rule 을 이용하여 구한 계산치에 최종혈청중약물농도를 Ke 로 나從 값을 합하였다. 평균체류시간(MRT)은 모멘트곡선하 면적 (AUMCgQ을 AUCa息 나누어 구하였다.
- 나從 값을 합하였다. 평균체류시간(MRT)은 모멘트곡선하 면적 (AUMCgQ을 AUCa息 나누어 구하였다. 또한 전신클리어런스 (CL)는 투여량을 AUCo-g로 나누어 계산하였는데 이것은 생체이용률(F)이 100%라고 가정하였을 경우이므로 경구투여제에서는 CL/F를 의미한다.
- 또한 전신클리어런스 (CL)는 투여량을 AUCo-g로 나누어 계산하였는데 이것은 생체이용률(F)이 100%라고 가정하였을 경우이므로 경구투여제에서는 CL/F를 의미한다. 씨프로플록사신 단독경구투여군에 대한 이부프로펜 병용경구투여군의 상대 생체이용률(lAi)은 각각의 AUC 및 씨프로플록사신 투여량으로부터 계산하였다.
- 씨프로플 록사신과의 약물상호작용에 대하여는 테오필린 등 많은 약물이 보고되었는 데"*) 알루미늄 및 마그네슘을 함유한 제산제와 병용경구투여하면 quinolone의 3-carboxyl기 또는 4-oxo기가 금속이온과 킬레이트 화합물을 형성함으로써 흡수가 저하되어 씨프로플록사신의생체이용률이 감소됨이 알려져 있으며吟22) 황산제이철과 같은 조혈제 또는 아연을 함유한 종합비타민제의 병용 경구투여에 의해서도 씨프로플록사신의 흡수가 저하됨이 보고된 바 있다.23%)항생제와 진통소염제는 임상적인 측면에서 병용투여 가능성이 높은 바 본 연구에서는 씨 프로플록사신과 이부프로펜을 병용 경구투여한 후 이부프로펜이 씨프로플록사신의 생체이용률에 미치는 영향을 검토하였다. 또한 이부프로펜의 투여량을 변화시켜 병용투여된 이부프로펜의 양에 따라서도 차이가 있는 지를 비교하였다.
- 23%)항생제와 진통소염제는 임상적인 측면에서 병용투여 가능성이 높은 바 본 연구에서는 씨 프로플록사신과 이부프로펜을 병용 경구투여한 후 이부프로펜이 씨프로플록사신의 생체이용률에 미치는 영향을 검토하였다. 또한 이부프로펜의 투여량을 변화시켜 병용투여된 이부프로펜의 양에 따라서도 차이가 있는 지를 비교하였다.
- 토끼에 씨프로플록사신(60 ㎎/㎏)과 이부프로펜(60 ㎎/㎏ 또는 240 ㎎/㎏)을 병용경구투여하여 이부프로펜이 씨프로플록사신의 생체이용률 및 약동력학 파라미터에 미치는 영향을 검토한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.
대상 데이터
- ) 에서 HPLC용 distillied water 와 phosphoric acid(85%) 는 Fisher Scientific Co.(Fair Lawn, NL U.S.A.)에서 각각 구입하였다. 실험동물은 체중 2.
- )에서 각각 구입하였다. 실험동물은 체중 2.5~3.4 kg의 숫컷 New Zealand white rabbit를 사용하였다. 물과 사료는 자유로이 섭취할 수 있도록 하였고 약 7일간의 순화과정을 거친 후 혈액학적 및 혈액생화학적 검사를 실시하였으며 Mitruka 등分의 자료를 바탕으로 검사치가 정상 범위안에 있는 토끼만을 본 실험에 사용하였다.
- , Milford, MA)을 이용하여 혈청중의 씨프로플록사신을 분석하였다. 검출기로는 Model 991 photodiode array detector 를 사용하였으며 파장 277 nm에서 씨프로플록사신을정량하였다. 칼럼은 C18 충진제로 채워진 guard column과 reverse phase columnQi Bondapak C18, 3.
- 검출기로는 Model 991 photodiode array detector 를 사용하였으며 파장 277 nm에서 씨프로플록사신을정량하였다. 칼럼은 C18 충진제로 채워진 guard column과 reverse phase columnQi Bondapak C18, 3.9mnX30cm, 10 呻)을 사용하였다. 이동상은 Dudley 등12)의 방법을 수정하여 40% tetrabutylammonium hydroxide을 이용하여 pH 3.
데이터처리
- 각 자료의 유의성 검정은 Student's t-test의 grouped t-test로 하였으며 p<0.05인 경우를 유의성이 있다고 판정하였다.
이론/모형
- 씨프로플록사신의 분석 및 정량 -Meyer 등此)의 방법에 따라 다음과 같이 전처리하였다. 먼저 냉동시킨 혈청을 실온에서 녹인 후 시료혈청 1 mZ에 phosphoric add(85%) 20 p/와 acetonitrile 2 m/을 넣고 20초 동안 vortexS.
- 변수치를 계산하였다. 최고혈청중농도((:响)와 최고 혈청 중농도 도달시간(Tmax)은 혈청중 약물농도■시간 곡선에서 관찰된 값을 직접 사용하였고 흡수속도정수 (Ka) 및 배설속도 정수(Ke)는 Gilbaldi 등*)의 잔차법을 이용하여 구하였으며 최종 배설상의 반감기 (Te)는 다음 식으로부터 계산하였다.
성능/효과
- 혈청 중의 씨프로플록사신농도는 저용량(60 ㎎/㎏) 의 이부프로펜 병용경구투여군의 경우 싸이플로플록사-신 단독경구투여군에 비하여 약물 투여 후 180, 480 및 360분에서 각각 유의성있게 저하(p의 이부프로펜 병용 경구 투여군에서 최고혈청중농도 도달시간(Tg)인 100 분을 중심으로 약물투여 후 60, 80, 120, 180 및 480분에서 유의성있게 저하(p<0.05)되었다.
- 계산하여 Table Ⅱ에 나타내었다. Cg 및는 혈청중약물농도■시간곡선에서 직접 관찰된 값으로서 저용량 및 고용량의 이부프로펜 병용투여군 모두 씨프로플록사신 단독투여군과 유의할 만한 차이가 없었고 약물속도론적 변수인 Ka, Ke 및 T的 또한 유의적인 차이를 나타내지 않았다. AUCo”는 저용량 및 고용량의 이부프로펜 병용투여에서 모두 씨프로플록사신 단독투여군에 비하여 유의성있게 감소(p<0.
- Cg 및는 혈청중약물농도■시간곡선에서 직접 관찰된 값으로서 저용량 및 고용량의 이부프로펜 병용투여군 모두 씨프로플록사신 단독투여군과 유의할 만한 차이가 없었고 약물속도론적 변수인 Ka, Ke 및 T的 또한 유의적인 차이를 나타내지 않았다. AUCo”는 저용량 및 고용량의 이부프로펜 병용투여에서 모두 씨프로플록사신 단독투여군에 비하여 유의성있게 감소(p<0.05)된반면 경구투여시의 전신클리어런스(CLF)는 증가 (pcO.05)되었다. AUCg 및 CI7F 모두 이부프로펜병용투여군 간에는 유의적인 차이는 없었다.
- AUCg 및 CI7F 모두 이부프로펜병용투여군 간에는 유의적인 차이는 없었다. 또한 저용량 이부프로펜 병용투여군의 평균체류시간은 씨프로플록사신 단독투여군에 비하여 유의성있게 감소 (p<0.05)되었는데 이는 고용량 이부프로펜 병용 투여군과 비교할 때도 유의성있는 차이 (p<0.05)가 있음을 알 수 있었다. 씨프로플록사신 단독투여군에 대한 저용량 및 고용량 이부프로펜 병용투여군의 상대생체이용률 (%以)은 각각 78%와 80%로 이부프로펜을 병용 투여함으로써 씨프로플록사신의 생체이용률은 저하되었다.
- 05)가 있음을 알 수 있었다. 씨프로플록사신 단독투여군에 대한 저용량 및 고용량 이부프로펜 병용투여군의 상대생체이용률 (%以)은 각각 78%와 80%로 이부프로펜을 병용 투여함으로써 씨프로플록사신의 생체이용률은 저하되었다.
- 않았다. Table I과 II에서 알 수 있듯이 고용량의 이부프로펜을 병용투여한 군은 씨 프로 플록사신 단독투여군과 비교할 때 저용량의 이부프로펜 병용 투여군보다 비교적 여러시각에서 씨프로플록사신농도 감소를 나타내었고 및 Ka의 경우 병용투여한 이부프로펜의 양이 증가할수록 그 값이 감소하는 경향이 있었다. 그러나, 통계학적으로는 유의적인 차이가 없었기 때문에 이부프로펜 병용투여에 대한 씨프로플록사신의 AUCok 감소가 병용투여된 이부프로펜양과는 비례하지 않는 것에 대하여는 계속적인 연구가 이루어져야 될 것으로 사료되었다.
- 1. 저용량(60 ㎎/㎏)의 이부프로펜 병용경구투여는씨프로플록사신을 단독투여하였을 때에 비해 씨프로플록사신의 AUCo_8와 MRT를 유의성 있게 감소 (p<0.05)시켰으며 CL/F는 증가(p<0.05)시켰다.
- 2. 고용량(240 ㎎/㎏)의 이부프로펜 병용 경구 투여 또한 씨프로플록사신을 단독투여하였을 때에 비해 씨프로플록사신의 AUCo-8를 유의성 있게 감소(P<0.05) 시켰고 CL/F는 증가(pvO.05)시켰다.
- 3. 씨프로플록사신 단독투여군에 대한 저용량 및 고용량 이부프로펜 병용경구 투여군의 상대 생체 이용률은 각각 78%와 80%였다.
- 이상의 결과로 이부프로펜의 병용경구투여는 씨프로플록사신의 생체이용률을 감소시키나 이러한 감소는 병용 투여한 이부프로펜의 양에 따라서는 차이가 없음을 알 수 있었으며 이부프로펜 병용투여에 의한 CUF 의 증가는 AUCg, 의 감소에 기인하는 것으로 사료되었다.
후속연구
- Table I과 II에서 알 수 있듯이 고용량의 이부프로펜을 병용투여한 군은 씨 프로 플록사신 단독투여군과 비교할 때 저용량의 이부프로펜 병용 투여군보다 비교적 여러시각에서 씨프로플록사신농도 감소를 나타내었고 및 Ka의 경우 병용투여한 이부프로펜의 양이 증가할수록 그 값이 감소하는 경향이 있었다. 그러나, 통계학적으로는 유의적인 차이가 없었기 때문에 이부프로펜 병용투여에 대한 씨프로플록사신의 AUCok 감소가 병용투여된 이부프로펜양과는 비례하지 않는 것에 대하여는 계속적인 연구가 이루어져야 될 것으로 사료되었다.
- 토끼에서의 씨프로플록사신 단독투여군에 대한 저용량 및 고용량의 이부프로펜 병용투여군의 상대 생체이용률은 각각 78%, 80%로 씨프로플록사신과 이부프로펜을 병용투여할 경우에는 씨프로플록사신의 생체이용률이 감소됨을 시사해주고 있으나 이러한 변화가 실 제씨 프로 플록사신의 임상적 효능에도 영향을 주는지를 알기 위해서는 최소발율저지농도(MIC)에 대한 최고 혈중농도 또는 AUCo_8의 비율 등 약력학적 파라미터에 대한 연구가 수행되어야 할 것으로 사료된다.
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