사람 카다베르 피부를 통한 케토롤락 트로메타민의 경피 흡수에 L-menthol이 미치는 영향 Effect of L-Menthol on the Percutaneous Absorption of Ketorolac Tromethamine Across Human Cadaver Skin원문보기
Transdermal delivery of ketorolac tromethamine, a potent non-narcotic analgesic, through human cadaver skin was investigated in vitro. A mixture of ethanol/water (40/60) containing 0, 1, 3, 5, and 8 (w/v)% L-menthol were used as a vehicle and penetration enhancer respectively. The permeation of keto...
Transdermal delivery of ketorolac tromethamine, a potent non-narcotic analgesic, through human cadaver skin was investigated in vitro. A mixture of ethanol/water (40/60) containing 0, 1, 3, 5, and 8 (w/v)% L-menthol were used as a vehicle and penetration enhancer respectively. The permeation of ketorolac through human cadaver skin from saturated drug solution was evaluated at $37^{\circ}C$ with modified Franz diffusion cell. The in vitro skin flux and lag time were $1.23\;{\pm}\;0.11\;{\mu}g/cm^2{\cdot}hr$ and $5.56\;{\pm}\;0.34\;hr$, respectively. The cumulative amount of penetrated ketorolac containing L-menthol in ethanol/water (40/60) binary system was increased by the following order; 3%, 5%, 8%, 1%, 0%, and the lag time was decresed by the following order; 3%, 5%, 8%, 0%, 1%. The results suggested that a potential use of 3% L-methol is an effective penetration enhancer of ketorolac tromethamine through the human cadaver skin.
Transdermal delivery of ketorolac tromethamine, a potent non-narcotic analgesic, through human cadaver skin was investigated in vitro. A mixture of ethanol/water (40/60) containing 0, 1, 3, 5, and 8 (w/v)% L-menthol were used as a vehicle and penetration enhancer respectively. The permeation of ketorolac through human cadaver skin from saturated drug solution was evaluated at $37^{\circ}C$ with modified Franz diffusion cell. The in vitro skin flux and lag time were $1.23\;{\pm}\;0.11\;{\mu}g/cm^2{\cdot}hr$ and $5.56\;{\pm}\;0.34\;hr$, respectively. The cumulative amount of penetrated ketorolac containing L-menthol in ethanol/water (40/60) binary system was increased by the following order; 3%, 5%, 8%, 1%, 0%, and the lag time was decresed by the following order; 3%, 5%, 8%, 0%, 1%. The results suggested that a potential use of 3% L-methol is an effective penetration enhancer of ketorolac tromethamine through the human cadaver skin.
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문제 정의
본 논문은 EtOH/water(40/60)의 이상 시스템에 피부 투과 촉진제로 terpene계중 친수성 약물에서 뛰어난 피부 투과 효과를 나타낸 L-menthol을 이용하여 사람 카다베르 피부를 통한 케토롤락 트로메타민의 피부투과 촉진 효과를 평가하고, 피부 투과를 촉진하는 vehicle의 조성을 적정화하여 케토로락의 경피흡수제제개발의 가능성을 평가하였다.
케토롤락 트로메타민은 우수한 진통효과에도 불구하고 반감기가 짧고 주로 주사제로 빈번하게 투여하여야하는 단점이 있으며, 본 연구에서는 이와 같은 단점을 해소하고자 EtOH/water(40/60)의 이상 시스템에서 피부 투과 촉진제로 terpene계중 L-menthol을 이용하여 사람 카다베르 피부에 대한 케토롤락 트로메타민의 피부 투과 효과를 평가한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.
제안 방법
얻었다. HPLC 분석 - 투과된 약물의 분석을 위하여 Jasco 펌프 PU-980, UV/VIS 검출기 (UV-975)와 Integrator (807-IT)으로 구성된 HPLC 시스템을 사용하였으며, 컬럼은 SynChropak® C18 컬럼을 이용하였다. 이동상은 60% 아세토니트릴을 균일하게 혼합하여 조제한 후 o-phosphoric acid를 가해 pH 2.
Lmenth아을 이용한 피부 투과 실험 -EtOH/water (40/60) 이상 시스템을 이용하여 투과 촉진제로 terpene계 Lnenthol을 첨가하여 각 농도별 투과 효과를 비교하고 케토롤락의 투과 촉진 효과를 확인하였다.
5℃。] 유지되도록 하였으며 투과된 약물이 신속하게 혼합되도록 magnetic stirrer를 이용하여 일정한 속도를 유지하면서 교반하였다. Receptor phase로 방출되는 약물양을 일정 시간마다 0.1 m/씩 채취하여 HPLC로 분석하였다. 채취된 양은 즉시 같은 양의 인산염 완충액으로 보충하였다.
실험에 사용한 초순수(저항418 MMI2cm)는 Millipore System(Miffi-Q UF plus)을 이용해 실험실적으로 제조하여 사용하였다. 從hide의 제조 -전체적인 vehicle의 조제는 water: EtOH을 60:4021 비율로 하여 제조하였으며, 촉진제로 선택한 L-menthole 에탄올에 녹인 후 전체 비율이 각각 0, 1, 3, 5, 8%가 되도록 제조하였다. 주약인 케토로락은 100 m以m/이 함유되도록 조제하고, 각 vehicle을 제조하였다.
해동된 skinfir 피부에 묻어있는 glycerin을 제거하기 위해 2~3차례 milli-Q수로 washing하여 제거한 후 60℃의 water bath에 넣어 2~3분간 방치한 다음 꺼내 핀셋을 이용하여 조심스럽게 각질층(stratum comeum)을 분리하였다. 분리된 각질층은 확대경을 이용하여 손상된 부위여부를 확인하였다.
즉, 시간(t)에 따르는 단위 면적당 피부를 통과하는 케토로락의 양을 도식화하고 이 직선 부분의 기울기를 이용하여 피부 투과 속도를 계산하여 투과도를 얻었다. HPLC 분석 - 투과된 약물의 분석을 위하여 Jasco 펌프 PU-980, UV/VIS 검출기 (UV-975)와 Integrator (807-IT)으로 구성된 HPLC 시스템을 사용하였으며, 컬럼은 SynChropak® C18 컬럼을 이용하였다.
피부 투과 실험 -Cadaver skin에서의 케토롤락 투과도를 알아보기 위하여 케토롤락 용액을 포화용액 (200 m以m/)으로 제조하여 modified Franz cell을 이용하여 실험하였다. in z血m에서 케토롤락 포화용액의 사람 cadarver skin을 투과한 시간대별 투과 누적량은 Fig.
대상 데이터
것을 사용하였다. Cadaver skine HMA (International Institute for the Advancement of Medicine, USA)에서 구입하였다. L-menthol, 에탄올, 수소화나트륨인산염 , 염 화나트륨은 Junsei Chemical사로부터 구입하였다.
L-menthol, 에탄올, 수소화나트륨인산염 , 염 화나트륨은 Junsei Chemical사로부터 구입하였다. HPLC 분석에 이용한 아세토니트릴은 Fisher Scientific로 부터 구입하였고, 기타 시약은 일급 또는 특급 시약을 사용하였다. 실험에 사용한 초순수(저항418 MMI2cm)는 Millipore System(Miffi-Q UF plus)을 이용해 실험실적으로 제조하여 사용하였다.
Cadaver skine HMA (International Institute for the Advancement of Medicine, USA)에서 구입하였다. L-menthol, 에탄올, 수소화나트륨인산염 , 염 화나트륨은 Junsei Chemical사로부터 구입하였다. HPLC 분석에 이용한 아세토니트릴은 Fisher Scientific로 부터 구입하였고, 기타 시약은 일급 또는 특급 시약을 사용하였다.
시약 - 케토로락 트로메타민은 한국 로슈로부터 공급받은 것을 사용하였다. Cadaver skine HMA (International Institute for the Advancement of Medicine, USA)에서 구입하였다.
HPLC 분석에 이용한 아세토니트릴은 Fisher Scientific로 부터 구입하였고, 기타 시약은 일급 또는 특급 시약을 사용하였다. 실험에 사용한 초순수(저항418 MMI2cm)는 Millipore System(Miffi-Q UF plus)을 이용해 실험실적으로 제조하여 사용하였다. 從hide의 제조 -전체적인 vehicle의 조제는 water: EtOH을 60:4021 비율로 하여 제조하였으며, 촉진제로 선택한 L-menthole 에탄올에 녹인 후 전체 비율이 각각 0, 1, 3, 5, 8%가 되도록 제조하였다.
從hide의 제조 -전체적인 vehicle의 조제는 water: EtOH을 60:4021 비율로 하여 제조하였으며, 촉진제로 선택한 L-menthole 에탄올에 녹인 후 전체 비율이 각각 0, 1, 3, 5, 8%가 되도록 제조하였다. 주약인 케토로락은 100 m以m/이 함유되도록 조제하고, 각 vehicle을 제조하였다.
성능/효과
2. EtOH/water(40/60)의 이상 시스템에서 투과 촉진제로 L-menthol을 0, 1, 3, 5, 8%의 농도로 첨가하여 실험한 결과, 3%에서 406.12± 56.09)ig/cm2-hr 로 가장 높은 확산류를 나타냈고 5, 8, 1% 순으로 나타났다.
3. 지연 시간의 경우 3%의 농도에서 L54土 1.12시간으로 가장 짧았으며 5, 8, 1% 순으로 나타났다.
Propranolol, zidovudine을 이용한 실험에서는 저농도(1-5%)에서 가장 높은 확산류를 나타낸 후 농도升 증가할 수록 약간 감소하는 결과를 나타내었으며, 케토롤락을 이용한 본 실험에서 3%의 경우 가장 좋은 확산류를 나타낸 후 투과 촉진제 농도가 증가할 수로 감소하는 유사한 결과를 나타냈다. 이는 실험에 사용한 40%의 에탄올에서 소수성을 나타내는 menthol의 용해도가 저하된 것으로 사려되며, 비교적 적은 용량인 3% 첨가시 가장 좋은 결과를 나타내어 친수성 약물의 경피 제제를 개발할 때 안전하고 효과적인 촉진제로 사려된다.
25 hr) 순으로 나타내었다. 이 결과, 3%의 L-menthol 첨가시 피부 투과 촉진제로 작용하여 케토롤락의 피부 투과 지연 시간을 가장많이 단축시켜 짧은 시간 내에 약물이 피부를 투과할수 있고, 확산류도 가장 높게 증가시켜 많은 양의 케토롤락이 피부를 투과할 수 있는 결과를 알 수 있게 되었다.
유사한 결과를 나타냈다. 이는 실험에 사용한 40%의 에탄올에서 소수성을 나타내는 menthol의 용해도가 저하된 것으로 사려되며, 비교적 적은 용량인 3% 첨가시 가장 좋은 결과를 나타내어 친수성 약물의 경피 제제를 개발할 때 안전하고 효과적인 촉진제로 사려된다.
이상의 결과로 사람 카다베르 피부를 통한 케토롤락의 경피흡수 실험결과, EtOH/water(40/60)의 이상 시스템에서 투과 촉진제로 3% L-menthol을 첨가한 경우가 가장 효과적인 것으로 나타났으며 이 조성을 이용하여 효과적인 케토롤락 경피흡수 제제 개발 가능성이 제시되었다.
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