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문제 정의
- 무균성 뇌막염의 빈도는 아직까지 6개 국가에서만 볼거리 백신주에 의한 발생 보고를 하였다. 미국에서는 Jeryl Lynn주 접종 후 무균성 뇌수막염이 0.
- 지금까지의 상황으로는 MMR 백신 접종 부작용과의 연관을 밝히기 어려웠을 뿐 아니라 발생 빈도 조차 제대로 파악되지 않은 실정이다. 본 연구는 보건소에서 MMR 백신을 접종한 소아를 대상으로 전향적 조사를 통해 부작용의 빈도와 백신주에 따른 발현 빈도를 조사하였다.
제안 방법
- 1999년 2월부터 자료를 수집한 후, 6월 27일부터 3개월간 MMR 백신 접종자를 대상으로 이들에 대하여 반복적인 추적 전화 조사를 하였다.
- 본 연구에서도 전화 조사를 통하여 무균성 뇌막염 증상을 보인 환자에 대해서 뇌척수액 확진을 시도하였으나 1례에서만 검사가 가능하였다. 또한 이하선염을 보인 한 명의 환자는 이번 전화 조사에서 발견된 환아는 아니었지만 개인 의원에서 이하선염을 의심하여 전원된 후 역추적으로 MMR 백신과의 연관성을 의심하게되어 기술하였다. 따라서 백신에 의한 무균성 뇌막염 발생 및 이하선염과 같은 부작용에 대한 확인을 위해서는 좀 더 많은 대상자에 대해 지속적인 감시 체계를 진행하여 확진을 시도해야만 할 것이다.
- 백신 접종자 명단을 기초로 전화 조사자가 같은 접종자를 2주, 4주째 전화 방문하였다. 연구자와 전화 조사 요원은 보건소에서 사용하는 백신 종류를 모르게 하였다.
- 아기가 백신 접종 후 2주일간 특별히 보채거나 열이 났는지 등을 질문하고, 아무 증상이 없었어도 다시 2주 후에 연락하였고, 첫 2주에 증상이 있었다면 구체적인 증상을 서술하고, 위중한 증상이 있으면 연구팀에 연락하여 환자와 직접 접촉하도록 하였다.
- 전화 조사 요원은 의료부분에 자격증이 있는 간호사나 임상병리사 6명으로 선정하였다. 전화 조사용 설문지, 보건소에서 사용할 안내문, 전화 조사 시행 지침, 전산화를 위한 입력 양식 등을 사전에 개발하였다. 국립보건원 훈련부에서는 대상 보건소 예방접종 담당자에 대한 교육을 실시하였다.
- 전화 조사를 시행할 조사 요원에 대한 교육을 실시하고 보건소에서는 접종자에게 안내문을 주고 접종자 명단을 전화 조사팀에게 매주 1회 발송하였다. 전화 조사팀은 접종 후 2주째, 4주째에 전화 조사를 시행하였다(Fig. 1).
- 연구자와 전화 조사 요원은 보건소에서 사용하는 백신 종류를 모르게 하였다. 전화를 받으면 응답자인지 확인하고 부작용에 관한 질문을 하였으며 부작용이 있었다고 응답하는 경우 사전에 교육한 질문 내용을 자세히 확인하고, 무균성 뇌막염과 관련된 증상이 의심되면 연세대 연구팀에 연결되도록 하였다.
-
3 ) MMR 접종
접종자가 보건소에 오면 보호자에게 안내문을 주고 발생할 수 있는 부작용을 미리 알 수 있도록 하고 읽어보도록 하였다. 접종이 끝난 후 안내문의 내용에 대해 설명해 주고 전화 조사에 대한 동의 서명을 받았다.
- 조사를 원활히 하기 위하여 1999년 2월부터 25개 보건소(서울 지역 5개 보건소 - 강동구, 광진구, 서초구, 송파구, 성동구 보건소, 경기 지역 20개 보건소 - 성남시 수정구, 중원구, 분당구, 하남시, 과천시, 구리시, 광주군, 안양시 만안구, 동안구, 군포시, 김포시, 양주군, 화성군, 이천시, 평택시, 고양시 덕양구, 광명시, 시흥시, 수원시, 안성시 보건소)를 사전에 선정하고 보건복지부 방역과의 협조를 얻어 조사 내용과 방법에 대한 교육을 실시하였다. 조사의 실효성을 높이기 위하여 보건복지부 장관 명의의 조사 협조 공문을 발송하였다.
대상 데이터
- 1999년 7월 12일부터 9월 30일까지 3개월간 25개 보건소에서 총 7,594명이 MMR 백신을 접종하 였으며 백신별 접종자 분포는 Urabe주는 12개 보건소(서초구, 안성시, 수원시 권선구, 고양시 덕양구, 과천시, 하남시, 구리시, 광주군, 안양 동안구, 안양 만안구, 광명시, 시흥시)에서 3,742명이 접종 하였고 Hoshino주도 12개 보건소(광진구, 강동구, 송파구, 성동구, 양주군, 화성군, 이천시, 평택시, 성남시 수정구, 군포시, 김포시, 성남시 중원구)에서 3,547명이 접종하였다. 1개 보건소(성남시 분당구)에서만 305명이 Rubini주 MMR 백신을 접종하였다(Table 2).
- MMR 백신 접종자 중 4주 이내에 8례(0.12%)에서 이하선 종창이 있어 병의원에서 볼거리 진단을 받았다. 증상은 백신 접종 후 7∼44일로 평균 20.
- 국내에서 본격적인 MMR 백신 접종이 시작된 것은 1983년 이후 일본으로부터 MMR 백신을 수입하기 시작하면서부터였으며 1995년 이전까지 볼거리 백신주로는 Hoshino주와 Urabe AM-9주를 사용하였다. 현재 사용되고 있는 볼거리 백신주는 이외에도 Jerryl Lynn주, Rubini주, Lenniggrad-3주 등이다.
- 조사의 실효성을 높이기 위하여 보건복지부 장관 명의의 조사 협조 공문을 발송하였다. 전화 조사 요원은 의료부분에 자격증이 있는 간호사나 임상병리사 6명으로 선정하였다. 전화 조사용 설문지, 보건소에서 사용할 안내문, 전화 조사 시행 지침, 전산화를 위한 입력 양식 등을 사전에 개발하였다.
- 조사기간 3개월 동안 25개 보건소에서 백신을 접종한 7,594명을 대상으로 전화 조사를 시행하였다. MMR 백신을 접종한 소아 중 전화 조사가 가능하였던 경우가 접종 후 2주째(1차 조사) 6,938명이었고, 4주째(2차 조사) 7,049명이 가능하여 1차조사의 경우 응답률은 91.
- 조사를 원활히 하기 위하여 1999년 2월부터 25개 보건소(서울 지역 5개 보건소 - 강동구, 광진구, 서초구, 송파구, 성동구 보건소, 경기 지역 20개 보건소 - 성남시 수정구, 중원구, 분당구, 하남시, 과천시, 구리시, 광주군, 안양시 만안구, 동안구, 군포시, 김포시, 양주군, 화성군, 이천시, 평택시, 고양시 덕양구, 광명시, 시흥시, 수원시, 안성시 보건소)를 사전에 선정하고 보건복지부 방역과의 협조를 얻어 조사 내용과 방법에 대한 교육을 실시하였다. 조사의 실효성을 높이기 위하여 보건복지부 장관 명의의 조사 협조 공문을 발송하였다. 전화 조사 요원은 의료부분에 자격증이 있는 간호사나 임상병리사 6명으로 선정하였다.
성능/효과
- 이하선염이나 무균성 뇌막염 자체가 사망하거나 후유증을 흔히 남기는 중증의 병이 아니라 하여도 백신의 부작용 빈도가 1/1,000 정도로 매우 높으면 MMR 백신 접종률이 80% 이상을 유지할 수 있는 지역에서는 볼거리의 자연 감염율이 낮기 때문에 볼거리 바이러스의 자연 감염에 의한 무균성 뇌막염의 빈도보다 오히려더 높을 수가 있다. 국내에서 사용되고 있는 일본주 mumps 백신인 Urabe주와 Hoshino주의 부작용 발생 빈도는 문헌에서 조사된 외국의 부작용 발생 빈도보다 높은 것으로 조사되었고 Jeryl Lynn주나 Rubini주의 외국 문헌에서 조사된 부작용 빈도와 비교할 때도 상대적으로 부작용 발생 빈도가 매우 높은 결과이다. Noke와 Anderson27 )은 Urabe주와 Jeryl Lynn주간에 risk-benefit ratio를 보면 면역원성이 낮아 볼거리가 유행하는 것 보다는 Urabe주를 사용하여 부작용을 받아들이는 편이 낫다고 주장하기도 한다.
- 이중 1례에서만 척수 천자가 가능하여 뇌척수액 바이러스 배양검사를 시행하여 볼거리 바이러스를 확인할 수 있었다. 뇌막염 증상이 나타난 시기는 접종 후 3∼27일이었으며 이 중 접종 후 3일째에 열과 전신에 발진이 나타나고 뇌막 자극 증상을 보인 12개월된 영아는 MMR 백신에 의한 무균성 뇌막염 발현 시기와 맞지 않아 백신 접종 부작용과의 인과 관계 가능성이 없는 것으로 판정하였다. 나머지 6례(0.
- 05). 백신 접종 후경련의 발생 빈도는 0.07%, 이하선염의 발생 빈도는 8/6,938로 0.12%이었고 무균성 뇌막염의 발생 빈도는 7/6,938로 0.1%이었다. 이하선염이나 무균성 뇌막염 자체가 사망하거나 후유증을 흔히 남기는 중증의 병이 아니라 하여도 백신의 부작용 빈도가 1/1,000 정도로 매우 높으면 MMR 백신 접종률이 80% 이상을 유지할 수 있는 지역에서는 볼거리의 자연 감염율이 낮기 때문에 볼거리 바이러스의 자연 감염에 의한 무균성 뇌막염의 빈도보다 오히려더 높을 수가 있다.
- 백신주별 접종 후 열이 난 빈도를 비교해 본 결과 1차 조사에서는 Urabe주 접종자 중 11.9%(416/ 3,494)에서, Hoshino주 접종자에서는 11.3%(356/3,139), Rubini주 5.9%(18/305)로 나타나 백신 주에 따른 부작용 발생 빈도에 통계적으로 의미 있는 차이는 없었다(P>0.05). 그러나 2차 조사에서는 Urabe 주 3.
- 이번 전화 조사를 통한 서베이 결과에서 발열 반응은 2차 조사에서만 Urabe주와 Hoshino주가 Rubini주에 비해 많은 것으로 조사되어 백신주에 따른 유의한 차이를 보였지만, DTaP 후의 발열 반응 5.4%, 수두 백신의 발열 반응 14.7% 등 타 백신의 발열 반응의 빈도26 )와 비교하면 유의하게 높지는 않은 것으로 보인다(P>0.05). 백신 접종 후경련의 발생 빈도는 0.
- 1%)있었다. 이중 1례에서만 척수 천자가 가능하여 뇌척수액 바이러스 배양검사를 시행하여 볼거리 바이러스를 확인할 수 있었다. 뇌막염 증상이 나타난 시기는 접종 후 3∼27일이었으며 이 중 접종 후 3일째에 열과 전신에 발진이 나타나고 뇌막 자극 증상을 보인 12개월된 영아는 MMR 백신에 의한 무균성 뇌막염 발현 시기와 맞지 않아 백신 접종 부작용과의 인과 관계 가능성이 없는 것으로 판정하였다.
- 2명은 5세와 6세로 MMR 백신 재접종자였다. 임상적으로 무균성 뇌막염이 의심되었던 6례 중 31개월의 소아에서 뇌척수액 검사가 시행되어 세포 배양과 PCR 을 통해 볼거리 바이러스를 확인할 수 있었다(Table 6). MMR 백신 접종자에서 임상 증상 기준으로 진단된 무균성 뇌막염 발생률은 Urabe주는 85.
- 8일 만에 발병하였다. 접종아 중 4명은 MMR 첫 접종자로 12∼17개월의 연령으로 평균 13개월이었고 4명은 4∼6세로 MMR 재접종아였다. 접종 백신 별로는 Urabe주가 3례로 0.
- 12%)에서 이하선 종창이 있어 병의원에서 볼거리 진단을 받았다. 증상은 백신 접종 후 7∼44일로 평균 20.8일 만에 발병하였다. 접종아 중 4명은 MMR 첫 접종자로 12∼17개월의 연령으로 평균 13개월이었고 4명은 4∼6세로 MMR 재접종아였다.
- 8일이었다. 환아의 연령은 13∼15개월로 평균 13.8개월이었으며 전 예에서 회복되었다. 5례 모두 척수액 검사는 시행하지 못하였다(Table 4).
후속연구
- 또한 이하선염을 보인 한 명의 환자는 이번 전화 조사에서 발견된 환아는 아니었지만 개인 의원에서 이하선염을 의심하여 전원된 후 역추적으로 MMR 백신과의 연관성을 의심하게되어 기술하였다. 따라서 백신에 의한 무균성 뇌막염 발생 및 이하선염과 같은 부작용에 대한 확인을 위해서는 좀 더 많은 대상자에 대해 지속적인 감시 체계를 진행하여 확진을 시도해야만 할 것이다.
- 국내에서의 보고는 체계가 이루어져 있지만 미흡하고, 진료에 임하는 의료인의 자발적인 보고가 없는 상황에서 이번의 전향적인 부작용 보고 조사 사업은 MMR 백신 접종 사업에 큰 전환점이 된다고 생각한다. 무균성 뇌막염 환자들에 대한 연구는 후향적 연구로는 확진자의 검체로 백신 strain에 대한 검사가 불가능하므로 전향적인 연구로 무균성 뇌막염 환자 발생시 백신 접종력을 확인하고 뇌척 수액 검체에서 백신 strain을 확인하는 검사를 진행 하여야만 정확한 인과관계를 구명할 수 있을 것이다. 본 연구에서도 전화 조사를 통하여 무균성 뇌막염 증상을 보인 환자에 대해서 뇌척수액 확진을 시도하였으나 1례에서만 검사가 가능하였다.
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